Introducción y objetivos

El tratamiento de los niños y adolescentes con epilepsia no resulta sencillo. Entre las cuestiones a considerar a la hora de administrar una droga antiepiléptica a este grupo etario se incluye la posibilidad de observar efectos adversos significativos. Entre éstos se incluye la afectación potencial de la maduración cerebral y el funcionamiento neuropsicológico.

El levetiracetam es un fármaco antiepiléptico nuevo que actúa mediante la unión a la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A). De acuerdo con la información disponible, su administración como complemento del tratamiento con otras drogas antiepilépticas resulta eficaz en pacientes con diferentes tipos de epilepsia sin control adecuado. Según los resultados de diferentes estudios, el uso de levetiracetam también es útil en niños con crisis de inicio parcial. La administración de este fármaco no fue inferior, en comparación con el placebo, al considerar sus efectos sobre la memoria y la atención. No obstante, se informó cierto empeoramiento de la conducta agresiva, aunque sin alteración de las habilidades sociales, el desempeño académico y otras actividades.

Algunos pacientes que completaron el estudio de no inferioridad mencionado fueron incluidos en una extensión del ensayo, abierto, destinado a evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento complementario con levetiracetam en pacientes de 1 mes a 16 años. En la presente investigación se informaron los resultados correspondientes a la subpoblación de pacientes de 4 a 16 años. Se prestó especial atención al funcionamiento cognitivo y la conducta, evaluados mediante la Leiter-R International Performance Scale y la Child Behavior Checklist, respectivamente.

Pacientes y métodos

El estudio fue abierto, multicéntrico y de 48 semanas de duración. Los participantes considerados en el presente estudio tenían entre 4 y 16 años, presentaban crisis de inicio parcial y eran atendidos en centros ubicados en Canadá, India, Sudáfrica, Reino Unido y Estados Unidos. Todos recibían tratamiento con 1 o 2 fármacos antiepilépticos y habían presentado al menos una crisis de inicio parcial durante las últimas 4 semanas. Sólo se incluyeron pacientes con un cociente intelectual de al menos 65. Durante un primer período de estudio tuvo lugar la titulación de la dosis de levetiracetam o el reemplazo del placebo por la droga. Luego se aplicó un período de terapia de mantenimiento con levetiracetam. La dosis inicial del fármaco fue de 20 mg/kg/día y se permitió su incremento hasta un máximo de 100 mg/kg/día. Las evaluaciones tuvieron lugar en forma periódica hasta cumplirse las 48 semanas de mantenimiento.

La escala Leiter-R y la Child Behavior Checklist fueron aplicadas con el fin de evaluar el funcionamiento cognitivo y la conducta, respectivamente. Además, el funcionamiento cognitivo fue evaluado mediante la Attention and Memory Battery (AM) y la Leiter International Performance Scale Revised (Leiter R). Los cambios del funcionamiento conductual y emocional fueron evaluados mediante la Achenbach Child Behavior Checklist. La Child Behavior Checklist fue completada por los padres o los cuidadores de los pacientes al inicio del estudio y luego de 24 y 48 semanas de seguimiento. Las otras herramientas fueron administradas por personal entrenado. 

Los eventos adversos asociados con el tratamiento fueron evaluados según la información incluida en las historias clínicas y aportada por los investigadores, los pacientes y sus familiares. La seguridad del tratamiento se evaluó según la gravedad de los eventos adversos y su asociación con la droga administrada o la necesidad de discontinuar el tratamiento debido a su presencia. También se evaluaron los cambios de los parámetros de laboratorio, los signos vitales y la evaluación mediante electroencefalograma (EEG).

La eficacia del tratamiento fue evaluada según la información aportada por los pacientes y sus cuidadores respecto de la frecuencia de las crisis. La variable principal considerada fue el porcentaje de reducción de la frecuencia semanal de las crisis de inicio parcial durante el período de mantenimiento. En segundo lugar, se evaluó el índice de respuesta, definido ante una diminución de la frecuencia de las crisis mayor o igual al 50%, el porcentaje de días libres de crisis y la ausencia completa de crisis. Los cambios de la gravedad de la epilepsia fueron evaluados según la apreciación de los investigadores, los pacientes de 8 años en adelante y sus cuidadores.

Los resultados incluidos en el presente estudio corresponden a la población con intención de tratar, es decir, los pacientes que recibieron al menos una dosis de levetiracetam. Los datos correspondientes a la seguridad, la eficacia, las variables demográficas y las variables evaluadas al inicio del estudio fueron analizados mediante estadísticas descriptivas. La modificación del resultado de la Child Behavior Checklist fueron analizados según los valores de p obtenidos mediante la prueba de Wilcoxon.

Resultados

La población evaluada incluyó un total de 103 pacientes, en su mayoría de sexo masculino (59.2%), el 77.7% de los cuales había participado del estudio controlado N0110320. El 80.6% de los participantes completó el estudio. La mayoría de los abandonos se debieron a la ausencia o a la pérdida de la eficacia del tratamiento, aunque también se registraron interrupciones relacionadas con la aparición de eventos adversos, con la imposibilidad de seguimiento, con la falta de consentimiento o con la violación del protocolo, entre otras causas.

En la mayoría de los casos no se conocía la etiología de la epilepsia (68%) y el 60.2% de los pacientes recibían sólo un fármaco antiepiléptico diferente del levetiracetam. Los cuadros comórbidos observados con mayor frecuencia fueron las cefaleas (15.5%), los trastornos del aprendizaje (11.7%) y el retraso madurativo (10.7%), en tanto que el 40.8% de los pacientes tenía antecedentes de trastornos neurológicos. La dosis media de levetiracetam durante el período de mantenimiento fue de 50.2 mg/kg/día. La exposición al levetiracetam tuvo lugar durante un período promedio de 1.8 y 9.2 meses durante las etapas de titulación y de mantenimiento, respectivamente.

El puntaje de la Leiter-RAM Memory Screen indicó la estabilidad del funcionamiento cognitivo a largo plazo. En coincidencia, el puntaje medio de la escala Leiter-R Examiner’s correspondiente al funcionamiento cognitivo y social y a la regulación de las emociones presentó estabilidad a largo plazo. En cuanto a la aplicación de la escala Child Behavior Checklist, los resultados obtenidos en las diferentes oportunidades de evaluación indicaron la una mejoría clínica y estable a largo plazo.

El 91.3% de los pacientes refirió al menos un evento adverso durante las 48 semanas de seguimiento. La mayoría de los cuadros fueron leves a moderados. Los eventos adversos más frecuentes incluyeron las cefaleas, la fiebre y las infecciones del tracto respiratorio superior. Los cuadros relacionados con la droga administrada tuvieron lugar en el 45.6% de los pacientes e incluyeron cefaleas, irritabilidad, agresividad, fatiga, convulsiones y conducta anormal. El 3.9% de los pacientes refirió eventos adversos graves y el 2.9% presentó cuadros graves relacionados con el fármaco administrado, como convulsiones y neutropenia. La interrupción del tratamiento causada por la aparición de eventos adversos tuvo lugar en el 4.9% de los casos y se debió a la presencia de neutropenia, trastornos de conversión, reflejos anormales, irritabilidad, fatiga y trastornos conductuales, entre otros cuadros. En general, no se observaron cambios significativos de los parámetros de laboratorio, los signos vitales y el trazado obtenido mediante el EEG.

Durante la terapia de mantenimiento, la frecuencia media semanal de las crisis de inicio parcial disminuyó desde 1.2 hasta 0.1. El porcentaje promedio de disminución de la frecuencia media semanal de las crisis de inicio parcial fue 86.4%. El índice de respuesta alcanzó el 69.1%. Las mejorías mencionadas se mantuvieron durante todo el período de mantenimiento. El porcentaje promedio de días libres de crisis durante el estudio fue del 84.7% (mediana de 97.3%), en tanto que el porcentaje de pacientes que presentaron ausencia completa de crisis de todo tipo durante al menos 12, 24 y 48 semanas fue del 33.4%, 28% y 24.7%, respectivamente. Puede indicarse que la gravedad de la enfermedad mejoró durante el estudio en la mayoría de los pacientes. Este resultado tuvo lugar al evaluar los puntos de vista de diferentes informantes (investigador, padre o encargado y paciente).

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente estudio, la administración complementaria de levetiracetam durante un período de seguimiento prologado produjo una mejoría clínica en pacientes epilépticos de 4 a 16 años con crisis de inicio parcial. El funcionamiento cognitivo fue estable, en tanto que el funcionamiento conductual y emocional mejoró levemente. La tolerabilidad del tratamiento fue adecuada, en tanto que el control de las crisis fue significativo. La ausencia de afectación cognitiva y conductual frente al empleo de levetiracetam fue demostrada en el estudio controlado efectuado en primera instancia. Se obtuvo este resultado, aun cuando la población evaluada estaba compuesta por muchos pacientes vulnerables desde el punto de vista neurológico.

Los resultados de la escala Leiter-RAM indicaron una mejoría estadísticamente significativa del funcionamiento cognitivo luego de 24 y 48 semanas. Dicha mejoría coincidió con lo observado durante el estudio a doble ciego y controlado con placebo efectuado en primera instancia. En general, el patrón de mejoría observado coincidió con los resultados obtenidos a las 24 y 48 semanas en el resto de las evaluaciones.

La Child Behavior Checklist es una escala de evaluación estandarizada que permitió conocer el funcionamiento emocional y conductual de los pacientes en forma fidedigna. A diferencia de lo observado durante el estudio a doble ciego, la modificación del puntaje de la Child Behavior Checklist indicó una mejoría, aun al evaluar la conducta agresiva. La mejoría fue significativa, con excepción del puntaje correspondiente a la obediencia, obtenido en la semana 48. La proporción de pacientes que presentaron una mejoría de la conducta y el funcionamiento emocional ante la aplicación de la Child Behavior Checklist fue mayor, en comparación con la proporción de individuos que presentaron un empeoramiento conductual. Este resultado coincide con lo informado en estudios anteriores.

Es posible que las diferencias conductuales observadas entre los estudios a corto y largo plazo se relacionen con el efecto negativo inicial sobre la agresividad y su modificación mediante el ajuste posterior de la dosis. Debido a cuestiones metodológicas, no es posible comparar los resultados frente a lo observado en otras investigaciones. En consecuencia, es importante contar con estudios en los cuales se apliquen herramientas específicas de evaluación como las utilizadas en el presente trabajo.

La tolerabilidad del tratamiento complementario con levetiracetam resultó apropiada. Los efectos adversos observados coincidieron con lo esperado de acuerdo con la información disponible. Además, la interrupción del tratamiento debida a la aparición de eventos adversos fue infrecuente, lo cual indica que el fármaco fue bien tolerado en la población evaluada. Entre las limitaciones del presente estudio se destaca su diseño abierto, la ausencia de un grupo placebo y la inclusión de una población escasa de pacientes.

Conclusión

El tratamiento complementario a largo plazo con levetiracetam en pacientes epilépticos de 4 a 16 años con crisis de inicio parcial resistentes, se asoció con un funcionamiento cognitivo estable y con cierta mejoría del funcionamiento emocional y conductual. El fármaco fue bien tolerado y permitió el control sostenido de las crisis.