Introducción y objetivos

La epilepsia es una enfermedad neurológica frecuente en la población pediátrica cuyo tratamiento principal consiste en la administración de fármacos anticonvulsivos. No obstante, no se cuenta con información suficiente sobre la eficacia y la seguridad de dicho tratamiento en pediatría. En la actualidad existen sólo 13 drogas anticonvulsivantes aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para su utilización en pediatría, 3 de las cuales están aprobadas para su uso en menores de 2 años. Es importante conocer las opciones más seguras y eficaces, especialmente en los niños más pequeños.

En el presente estudio se evaluaron las características farmacológicas, la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del levetiracetam en la población pediátrica. La aprobación del uso de levetiracetam en niños de 4 años en adelante, con crisis de inicio parcial, tuvo lugar en 2004, en tanto que en 2012 se aprobó su empleo complementario para las crisis parciales en pacientes epilépticos de 1 mes de edad en adelante.

Farmacología del levetiracetam

El levetiracetam se une a la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A) implicada en la exocitosis dependiente de calcio. Aunque se desconoce el papel de la SV2A, se verificó su asociación con la neurotransmisión gabaérgica. También se informó una disminución de la expresión cerebral de SV2A en pacientes epilépticos.

En la actualidad se dispone de formulaciones orales de levetiracetam de liberación inmediata y prolongada. También existen formulaciones para su administración como solución oral o por vía intravenosa. La dosis diaria final oscila entre 21 mg/kg en niños menores de 6 meses y 30 mg/kg en niños de hasta 16 años. La formulación intravenosa no se encuentra aprobada en niños. De todos modos, se señaló una eficacia y tolerabilidad adecuada en niños de 3 semanas a 10 años tratados con la formulación intravenosa.

El perfil farmacocinético del levetiracetam es favorable e incluye absorción rápida, cinética lineal, obtención rápida de un estado estacionario y biodisponibilidad oral del 95%. La excreción de la droga tiene lugar por vía renal. El 66% de la dosis se excreta sin modificaciones, en tanto que el resto es excretado como metabolito inactivo luego de su hidrólisis en el torrente sanguíneo. En niños se observó un índice más elevado de eliminación, en comparación con los adultos, así como una vida media más corta. Dado que el levetiracetam se une a las proteínas plasmáticas en una proporción menor del 10% y no es metabolizado por el sistema enzimático citocromo P450, no existen interacciones farmacológicas significativas para la droga. No obstante, la coadministración con inductores enzimáticos podría aumentar la eliminación en niños.

Eficacia del levetiracetam

Tratamiento combinado

De acuerdo con la información disponible, el levetiracetam es eficaz y bien tolerado en niños de 1 mes a 16 años que presentan crisis parciales. Hasta el 62% y el 47% de los pacientes alcanzaron una disminución del 50% o mayor de la frecuencia de las crisis y la ausencia total de crisis, respectivamente. Los índices de respuesta a largo plazo fueron similares. Otros autores informaron que, al utilizarse en dosis de 60 mg/kg/día, el levetiracetam es más eficaz que el placebo para lograr el control de las crisis parciales en niños de 4 a 16 años. Estos resultados coincidieron con lo comunicado en estudios adicionales. Puede indicarse, además, que el levetiracetam es más eficaz que el gabapentín y tiene un perfil comparable frente a la lamotrigina, el topiramato y la oxcarbazepina en niños con epilepsia parcial.

Tratamiento intravenoso

La información sobre la eficacia del levetiracetam por vía intravenosa es escasa. La droga fue útil en pacientes con crisis parciales migratorias y estado epiléptico resistentes a otros tratamientos y en niños con crisis parciales complejas repetitivas. Si bien el tratamiento no se asoció con efectos adversos graves, en un estudio se informó la aparición de agresividad en pacientes con crisis agudas repetitivas.

Monoterapia

El levetiracetam no se encuentra aprobado para ser utilizado como monodroga. Sin embargo, en diferentes estudios se informó su eficacia y tolerabilidad adecuadas en adultos. En cuanto a la población pediátrica, también se informó su eficacia en presencia de crisis de inicio parcial. Es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

Poblaciones especiales

El levetiracetam podría ser eficaz pacientes con epilepsia benigna con espigas centrotemporales (EBEC). Su uso se asoció con una ausencia completa de crisis más frecuente en comparación con la administración de carbamazepina.

Los pacientes con complejo esclerosis tuberosa presentan crisis epilépticas de diferente tipo que pueden ser resistentes al tratamiento. En pacientes pediátricos con dicha enfermedad se halló que la administración complementaria de levetiracetam disminuyó la frecuencia de las crisis.

La encefalopatía epiléptica con actividad punta onda continua durante el sueño de ondas lentas es infrecuente y difícil de tratar. Según los resultados obtenidos en diferentes estudios realizados en niños con este cuadro clínico, la administración complementaria de levetiracetam disminuye las crisis, mejora el funcionamiento psicomotor y normaliza del trazado electroencefalográfico.

El uso de levetiracetam no está indicado en neonatos con crisis epilépticas, aunque es cada vez más frecuente con resultados preliminares favorables. La administración intravenosa de levetiracetam en neonatos con crisis parciales y generalizadas se asoció con la ausencia de crisis. La somnolencia fue el único efecto adverso observado. No obstante, algunos neonatos requirieron fenobarbital debido a la recurrencia de las crisis. También se informó la eficacia del levetiracetam por vía oral en neonatos. Los resultados obtenidos en ensayos retrospectivos fueron heterogéneos. Hasta el momento no se cuenta con ensayos clínicos aleatorizados y controlados que permitan obtener conclusiones más fiables sobre el uso de levetiracetam en neonatos.

Seguridad y tolerabilidad

La exposición a los anticonvulsivos durante el neurodesarrollo puede tener efectos adversos, lo cual constituye una limitación de importancia. Si bien es necesario efectuar más investigaciones, el levetiracetam no generaría muerte neuronal. Además, levetiracetam no interrumpió la maduración sináptica durante el período posnatal, a diferencia de otras drogas.

El levetiracetam resultó eficaz y bien tolerado en pacientes pediátricos con crisis de inicio parcial. La mayoría de sus efectos adversos fueron leves a moderados y disminuyeron mediante el ajuste de la dosis. Los efectos adversos más frecuentes incluyeron somnolencia y cambios conductuales como agresividad e irritabilidad. En pacientes menores de 16 años, el uso de levetiracetam se asoció con cambios conductuales y disminución de la lucidez y de la concentración, aunque también se señalaron mejorías en dichas áreas. Otros autores informaron un empeoramiento de la conducta en pacientes tratados con levetiracetam, aunque a largo plazo el resultado del tratamiento fue positivo.

En un estudio realizado en pacientes de 4 a 16 años con crisis parciales tratados con levetiracetam no se observaron diferencias cognitivas significativas frente al placebo. Tampoco se observaron efectos negativos sobre el funcionamiento psicomotor o conductual. Entre los efectos adversos más frecuentes del levetiracetam se incluyen los trastornos del sueño, la anorexia, las náuseas y las cefaleas. Los efectos adversos potencialmente graves son infrecuentes e incluyen los trastornos psiquiátricos, la coreoatetosis y la colitis hemorrágica. Los trastornos psiquiátricos descritos ante la administración de levetiracetam fueron la psicosis, la depresión y la tendencia suicida. En los casos descritos, los cuadros desaparecieron con la interrupción del tratamiento.

Los casos de psicosis inducida por el levetiracetam en la población pediátrica son infrecuentes. Según los datos disponibles, algunos pacientes presentan síntomas psicóticos reversibles luego de iniciar el tratamiento con levetiracetam, generalmente ante la titulación rápida de la droga y en sujetos con antecedentes de trastornos cognitivos o conductuales. Los síntomas psicóticos desaparecieron frente a la discontinuación del tratamiento. En cuanto a la depresión, se informó el caso de un paciente de 5 años que presentó un episodio de depresión mayor luego de iniciar el tratamiento con levetiracetam. La interrupción del tratamiento se asoció con la desaparición del cuadro depresivo. No queda claro si los efectos adversos del levetiracetam son dependientes de la dosis.

En algunos casos se informó la mejoría de la tolerabilidad al levetiracetam ante la administración de vitamina B6, aunque los datos disponibles al respecto son limitados. Según lo hallado con efectos adversos conductuales asociados con el uso de levetiracetam, la administración de vitamina B6 mejoró significativamente la conducta en el 41% de los casos. Es necesario contar con estudios controlados con placebo que permitan evalúa este hallazgo con mayor profundidad.

Discusión

Lograr la maduración cerebral normal del niño en crecimiento es el objetivo a alcanzar por el neurólogo pediatra. No obstante, este objetivo puede ser difícil de lograr si se desconocen los riesgos y beneficios asociados con la administración de determinados fármacos. Existe preocupación acerca de la toxicidad potencial de ciertos anticonvulsivos. Además, en estudios recientes se informó que determinados anticonvulsivos pueden ser ineficaces o favorecer las crisis al ser administrados durante el desarrollo cerebral.

Si bien durante las últimas décadas aumentó la cantidad de anticonvulsivos aprobados para su uso en pediatría, la información sobre la eficacia y la seguridad de dichos fármacos aún es limitada. Además, es claro que los datos obtenidos en la población adulta no pueden aplicarse a la población pediátrica. No obstante, las investigaciones efectuadas recientemente en el campo de la epilepsia pediátrica resultan alentadoras. Esto se debe a la aplicación de diseños que reflejan la heterogeneidad de la población pediátrica. Asimismo, existen iniciativas por parte de la FDA que favorecen la realización de investigaciones adecuadas en la población pediátrica y la aprobación de fármacos apropiados para el tratamiento de la epilepsia en niños.

Los autores consideran que la información disponible en la actualidad resulta alentadora en cuanto a la aprobación del uso de levetiracetam en niños con crisis de inicio parcial. De hecho, la droga sería segura y eficaz en niños de diferentes edades que presentan crisis de etiologías diversas. Estos hallazgos fueron observados en diferentes grupos etarios. De todos modos, es necesario contar con más investigaciones con el fin de evaluar con mayor profundidad los efectos del levetiracetam en niños con crisis parciales. En este sentido, existen 3 estudios aleatorizados y controlados realizados en niños menores de 4 años, muy pocos de los cuales tenían entre 1 y 6 meses de vida. Esto indica la necesidad de contar con ensayos clínicos adicionales que permitan obtener conclusiones definitivas sobre la eficacia del levetiracetam en niños de diferentes edades.

La evaluación sistemática de las consecuencias del tratamiento con levetiracetam en niños debe efectuarse a corto y largo plazo. Los datos existentes hasta el momento indican que el uso de levetiracetam no se asocia con una probabilidad elevada de generar déficit cognitivo, aunque sólo se cuenta con un estudio sobre este tema realizado en pacientes de corta edad. Debido a que el cerebro en proceso de maduración presenta cambios anatómicos y fisiológicos dinámicos, la evaluación de los efectos del levetiracetam y otros fármacos anticonvulsivos en presencia de diferentes instancias de maduración cerebral no resulta simple. De todos modos, los resultados disponibles hasta el momento permiten sugerir que es posible identificar opciones terapéuticas seguras y eficaces para los niños que sufren epilepsia.