Introducción y objetivos

Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) presentan un cuadro motor caracterizado por bradicinesia, rigidez muscular y temblor de reposo. Esta enfermedad se asocia con la degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra. Además de los síntomas motores, los pacientes con EP presentan síntomas no motores que incluyen trastornos autonómicos, inestabilidad postural, disfunción intestinal y vesical, trastornos mentales y dolor.

El tratamiento farmacológico de los pacientes con EP generalmente consiste en la administración de drogas que aumentan el nivel estriatal de dopamina, como la levodopa, o la actividad dopaminérgica, como los agonistas dopaminérgicos. También pueden emplearse drogas que inhiben las enzimas responsables de la degradación de la levodopa. En este sentido, se destaca la rasagilina, un inhibidor selectivo e irreversible de la monoamino oxidasa B (MAO-B), 5 veces más potente que la selegilina, que se administra solo, en combinación con la levodopa o con los agonistas dopaminérgicos.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las propiedades farmacológicas de la rasagilina, empleada en pacientes con EP.

Métodos

Los autores llevaron a cabo una búsqueda de estudios en las bases de datos Medline y Pubmed (1992-2013). Solo se incluyeron estudios a doble ciego, controlados con placebo o abiertos y aleatorizados. También se evaluaron revisiones.

Resultados

Estudio TEMPO

En este estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo se evaluó el tratamiento con rasagilina en 404 pacientes con EP de inicio reciente. La droga se administró en dosis de 1 o 2 mg/día. Luego de una semana de titulación, el período de mantenimiento se prolongó por 25 semanas. La eficacia del tratamiento se evaluó mediante la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). En segundo lugar se evaluaron parámetros como el déficit cognitivo, las dificultades relacionadas con las actividades de la vida diaria y las subescalas de la UPDRS correspondientes a diferentes aspectos del funcionamiento motor. Otros parámetros de evaluación aplicados incluyeron la escala de Hoehn y Yahr (H&Y), la escala Schwab and England ADL, el Beck Depression Inventory, el Mini Mental State Examination (MMSE) y la escala PD Quality of Life (PDQUALIF).

El puntaje medio de la UPDRS, obtenido a las 26 semanas de seguimiento, fue 24.8 entre los pacientes que recibieron 1 mg/día de rasagilina, 26.6 entre los tratados con 2 mg/día de la droga y 28.4 en el grupo placebo; es decir, los grupos que recibieron tratamiento activo obtuvieron un beneficio en comparación con el grupo placebo. La respuesta al tratamiento tuvo lugar en el 49%, 66% y 67% de los pacientes que recibieron placebo y rasagilina en dosis de 1 mg/día y 2 mg/día, respectivamente. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la necesidad de recibir tratamientos complementarios, a la aparición de eventos adversos o a la interrupción temprana del estudio. Los eventos adversos más frecuentes fueron las infecciones y las cefaleas.

Estudio PRESTO

Este estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego se llevó a cabo en 472 pacientes con EP. Todos permanecían al menos 2.5 horas diarias en estado off a pesar del tratamiento con levodopa. Los participantes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir rasagilina en dosis de 1 o 0.5 mg/día o placebo. El criterio principal de eficacia fue la modificación del período off luego de 6, 14 y 26 semanas de tratamiento. Entre las escalas aplicadas se incluyeron la UPDRS-ADL y la PDQUALIF. El nivel de cumplimiento del tratamiento fue elevado, ya que el 95% de los pacientes tomó al menos el 90% de las dosis planificadas. Además, se observó una disminución de la dosis diaria de levodopa, tanto en los pacientes que recibieron placebo como en los tratados con rasagilina, aunque dicha reducción fue superior en estos últimos. La mayoría de los pacientes recibía otras drogas antiparkinsonianas, como la entacapona y la amantadina.

La disminución total diaria del período off fue de 1.85, 1.41 y 0.91 horas entre los pacientes tratados con 1 mg/día 0.5 mg/día de rasagilina y placebo, respectivamente. Estas diferencias se mantuvieron durante todo el período de seguimiento. En comparación con el empleo de placebo, el uso de rasagilina se asoció con la mejoría significativa de las escalas de evaluación aplicadas. Asimismo, se observó una tendencia de mejoría de la calidad de vida, aunque únicamente en el grupo tratado con 0.5 mg/día de rasagilina, en comparación con el grupo placebo. Ambas dosis de rasagilina aumentaron significativamente el tiempo on y disminuyeron el tiempo off. No obstante, la dosis de 0.5 mg/día se asoció con un menor nivel de discinesias en comparación con la dosis más elevada. El tratamiento con rasagilina en dosis de 1 mg/día se asoció con la mejoría significativa del resultado de la escala Schwab and England ADL (actividades de la vida diaria) durante el período off. Dicha mejoría no se observó con la administración de 0.5 mg/día de la droga en estudio. El análisis del resultado de la UPDRS indicó la mejoría significativa de la rigidez, la bradicinesia y el temblor en pacientes tratados con 1 mg/día de rasagilina, y de la inestabilidad postural, la marcha y el temblor en sujetos que recibieron 0.5 mg/día de la droga.

El 87% de los pacientes refirió eventos adversos, generalmente de índole gastrointestinal, y relacionados con la dosis de rasagilina. Las discinesias tuvieron lugar en el 10% de los participantes que recibieron placebo y en el 18% de los asignados a rasagilina. Por último, la rasagilina no afectó en forma negativa la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Durante el seguimiento se detectaron tres casos de melanoma entre los tratados con rasagilina.

Estudio LARGO

Este estudio aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico y en fase III, denominado LARGO, se llevó a cabo en 687 pacientes ambulatorios con EP, tratados con levodopa, que fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir 1 mg/día (n = 231) de rasagilina, 200 mg de entacapona con cada dosis de levodopa (n = 227), o placebo (n = 229). El criterio principal de evaluación fue la modificación del período off. En segundo lugar, se evaluó el resultado de las escalas Clinical Global Improvement y UPDRS.

Entre las drogas administradas con mayor frecuencia en combinación con la rasagilina se incluyeron los agonistas dopaminérgicos, la amantadina y los anticolinérgicos. El tratamiento con rasagilina se asoció con una disminución 3 veces mayor del período off en comparación con la administración de placebo, además de incrementar el tiempo on en ausencia de discinesias. La eficacia del tratamiento con rasagilina coincidió con la disminución pequeña pero significativa de la dosis de levodopa, en tanto que el grupo placebo requirió el aumento de la dosis de esta droga.

Tanto la rasagilina como la entacapona generaron la mejoría significativa del resultado de la UPDRS correspondiente al funcionamiento motor y cotidiano. Dicha mejoría se observó al evaluar el temblor, la rigidez y la bradicinesia, en tanto que no fue significativa ante la evaluación de las discinesias. Las mejorías observadas no difirieron de manera sustancial según la edad de los pacientes. Finalmente, la rasagilina fue bien tolerada y tuvo un perfil de seguridad similar al del placebo, sin diferencias según la edad de los pacientes.

Análisis post hoc de los resultados de los estudios PRESTO y LARGO

El análisis conjunto de los resultados de los estudios PRESTO y LARGO, correspondientes al tratamiento con 1 mg/día de rasagilina, fue posible debido a las coincidencias de diseño entre ambos trabajos. De acuerdo con lo observado, el agregado de 1 mg/día de rasagilina al tratamiento dopaminérgico se asoció con la disminución del tiempo off total diario en comparación con la administración de placebo. La rasagilina también mejoró significativamente el período on en ausencia de discinesias graves. El agregado de rasagilina al tratamiento mejoró en forma significativa los síntomas cardinales motores de la EP durante el período on, en tanto que disminuyó de manera sustancial el período off.

Los autores concluyeron que la rasagilina es una opción adecuada para el tratamiento complementario de los pacientes con EP que reciben levodopa. Los beneficios de la droga sobre el funcionamiento motor se asociaron con la mejoría de todos los síntomas cardinales. Además, la droga fue bien tolerada en combinación con la levodopa y los agonistas dopaminérgicos, entre otros fármacos. Por lo tanto, el agregado de rasagilina al tratamiento dopaminérgico en pacientes con fluctuaciones motoras relativamente leves es una estrategia recomendable.

Estudio ADAGIO

El diseño de este estudio fue a doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado y se llevó a cabo en 1176 pacientes con EP de inicio reciente que no requerían tratamiento con levodopa. Los participantes recibieron 1 o 2 mg/día de rasagilina durante 72 semanas o placebo por 36 semanas, seguido por 1 o 2 mg/día de rasagilina durante 36 semanas más. Se aplicó este diseño con el fin de evaluar los efectos neuroprotectores potenciales de la rasagilina.

Los distintos grupos no presentaban diferencias significativas al inicio del tratamiento. La administración de 1 mg/día de rasagilina se asoció con la disminución de la progresión de la enfermedad en comparación con el empleo de placebo, tanto a las 12 como a las 36 semanas de seguimiento. La eficacia del tratamiento con 1 mg/día de rasagilina fue mayor en comparación con el placebo. En cuanto a los pacientes que recibieron 2 mg/día de la droga, se observó una disminución de la progresión de la enfermedad entre las semanas 12 y 36, aunque el efecto observado al finalizar el período de seguimiento fue menor en comparación con la administración de 1 mg de la droga. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la seguridad del tratamiento entre los distintos grupos.

Los autores concluyeron que el tratamiento temprano con 1 mg diario de rasagilina ejerce un efecto beneficioso que coincide con una posible acción neuroprotectora. Esto no se observó ante la administración temprana de 2 mg diarios de la droga. Ambas dosis fueron útiles para mejorar la sintomatología en comparación con el placebo.

Resultado a largo plazo del inicio temprano o diferido del tratamiento con rasagilina en pacientes con EP de corta evolución

En un estudio se evaluaron los resultados de la fase de extensión a largo plazo del estudio TEMPO con el fin de comparar el efecto del tratamiento temprano o diferido con rasagilina en pacientes con EP de inicio reciente. La administración de rasagilina tuvo lugar durante un período máximo de 6.5 años. Los 404 participantes recibieron rasagilina en dosis de 1 o 2 mg/día (n = 266) o placebo (n = 138), durante 6 meses, seguidos por el tratamiento con rasagilina durante una fase de extensión abierta. 

El período completo de observación tuvo una duración de 6.5 años y permitió apreciar una diferencia de 2.5 unidades en el puntaje total de la UPDRS a favor del grupo que inició el tratamiento con rasagilina en forma temprana. Estos pacientes presentaron un nivel menor de deterioro, que pudo apreciarse al efectuar evaluaciones cada 6 meses. Los grupos no difirieron significativamente al analizar la administración de otras drogas dopaminérgicas. La aparición de fluctuaciones motoras tuvo lugar luego de 6.1 y 6 años en los grupos tratados en forma temprana y diferida, respectivamente. Debe destacarse que todos los pacientes que presentaron efectos adversos motores, incluidas las discinesias, recibían tratamiento con otras drogas dopaminérgicas.

Eficacia y tolerabilidad de la rasagilina en la práctica clínica

La realización de un estudio de observación y posterior a la comercialización permitió evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la rasagilina en la práctica clínica, así como la calidad de vida de los pacientes con EP tratados con la droga. Las herramientas de evaluación aplicadas incluyeron la Columbia University Rating Scale (CURS), la UPDRS y el PD Questionnaire-39 (PDQ-39). La información recabada correspondió a una población de 754 pacientes.

El tratamiento con rasagilina, sola o en combinación con otras drogas, durante 4 meses, se asoció con la mejoría significativa del puntaje total de la CURS. También se observó una mejoría sustancial al analizar el puntaje de la escala correspondiente a los síntomas motores. El resultado de la UPDRS indicó una disminución significativa de la frecuencia y la duración de los períodos off durante el día. La eficacia general del tratamiento fue buena o muy buena en el 67% de los pacientes tratados con monoterapia con rasagilina y en el 55% de los que recibieron tratamiento combinado. El resultado de la escala PDQ-39 indicó una mejoría significativa, tanto con monoterapia como con el tratamiento combinado con rasagilina, especialmente en las subescalas correspondientes a la estigmatización, las emociones, la movilidad, la interacción social y la comunicación.

En coincidencia con lo hallado en otros estudios, los autores consideraron que la monoterapia o el tratamiento combinado con rasagilina mejora los síntomas de la EP, disminuye los períodos off, mejora la calidad de vida y tiene un buen perfil de tolerabilidad. La droga se administra con un esquema simple, en una toma diaria, sin necesidad de titulación.

Tiempo transcurrido hasta el inicio del efecto antiparkinsoniano

En un estudio realizado en 272 pacientes con EP se evaluó el tiempo necesario hasta la aparición del efecto terapéutico de la rasagilina, así como la magnitud de este efecto. Los autores concluyeron que la rasagilina ejerce un efecto beneficioso sobre los síntomas asociados con la EP que puede observarse en la primera semana de tratamiento. No se verificaron diferencias entre la monoterapia o el tratamiento combinado en cuanto a los beneficios del tratamiento. Tampoco se detectaron efectos adversos dopaminérgicos graves ni interacciones con otras drogas.

Eficacia de la rasagilina sobre los síntomas motores

En un estudio efectuado en 102 pacientes ambulatorios se evaluó la administración de rasagilina sola o como complemento del tratamiento administrado con anterioridad. El empleo de rasagilina se asoció con la disminución significativa del puntaje medio de la UPDRS III. La mejoría significativa pudo apreciarse luego de 1 y 4 semanas de tratamiento, tanto al evaluar el puntaje de la UPDRS como de la escala de H&Y. El nivel de mejoría fue mayor entre los pacientes que recibieron tratamiento complementario en comparación con los participantes que no tenían antecedente de tratamiento, así como en aquellos de más edad. No obstante, no se observaron diferencias significativas al respecto entre ambos grupos.

Discusión y conclusión

Los resultados obtenidos en diversos estudios clínicos indicaron la utilidad de la rasagilina como monoterapia o en combinación con la levodopa en pacientes con EP de inicio reciente, moderada o grave. La administración de rasagilina se asoció con la mejoría significativa de los síntomas motores, el funcionamiento cotidiano y la calidad de vida de los pacientes. Además, el tratamiento con rasagilina desde las primeras etapas de la enfermedad se relacionó con el retraso de la progresión sintomática. En pacientes con EP avanzada, la rasagilina mejoró significativamente los síntomas motores principales y disminuyó el período off diario en pacientes con fluctuaciones motoras. Debe destacarse que la rasagilina fue bien tolerada en todos los estudios evaluados.

Los autores concluyen que existe información suficiente para indicar la eficacia y la tolerabilidad adecuadas de la rasagilina en pacientes con síntomas motores asociados con la EP. Dichos beneficios se suman a los efectos cognitivos positivos de la droga y a la probabilidad de neuroprotección asociada con su empleo. La eficacia de la rasagilina sobre los síntomas motores se observó en diferentes estudios, en los que también se halló una respuesta duradera al tratamiento y un inicio rápido de acción. Finalmente, la rasagilina tuvo un buen perfil al efectuar estudios farmacoeconómicos. Lo antedicho indica la importancia de la rasagilina para el tratamiento de los pacientes que cursan los diferentes estadios de la EP.