Introducción y objetivos

La selegilina es un inhibidor irreversible de la monoamino oxidasa B (MAO-B), cuya introducción tuvo lugar inicialmente como complemento del tratamiento con levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP); luego, al emplear la droga como monoterapia, en estos pacientes se observó su efecto neuroprotector. Estos hallazgos suscitaron la creación de nuevos inhibidores de la MAO-B, como la rasagilina. Los beneficios de la selegilina se asocian con la acción de algunos metabolitos; no obstante, entre estos se incluyen la L-anfetamina y la L-metanfetamina, que pueden interferir con el efecto neuroprotector de la selegilina. 

La rasagilina es un inhibidor potente, selectivo e irreversible de la MAO-B, que no se metaboliza a L-anfetamina. Su acción farmacológica es similar a la de la selegilina; concretamente, ambas drogas protegen a las neuronas ante la muerte celular. No obstante, la rasagilina inhibe a la MAO-B con una potencia 10 veces mayor en comparación con la selegilina. La administración de dosis bajas de rasagilina resulta útil en pacientes con EP de diferente gravedad, como monoterapia o en combinación con levodopa. Entre las ventajas de la rasagilina, en comparación con la selegilina, se destaca la ausencia de potenciación simpaticomimética tiramínica, la ausencia de metabolitos anfetamínicos y la eficacia del tratamiento con dosis bajas.

De acuerdo con los resultados obtenidos en estudios preclínicos, la rasagilina ejerce actividad neuroprotectora y antiapoptótica. También, la droga mejoró la recuperación neuronal en la sustancia nigra pars compacta, efecto acompañado por la activación del receptor tirosinquinasa y la estimulación de diferentes vías de transducción de señales. También se observó la regulación del procesamiento de la proteína precursora de amiloide en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los resultados obtenidos en diferentes estudios indicaron la posibilidad de que la rasagilina sea la primera droga que disminuya la progresión de la EP.

A diferencia de la selegilina, la rasagilina es metabolizada por la isoenzima 1A2 del sistema enzimático citocromo P450 (CYP1A2) a nivel hepático. El metabolito resultante no es tóxico, se denomina 1-(R)-aminoindan e inhibe a la MAO en forma débil y reversible. Los efectos farmacológicos del aminoindan, observados en modelos de EP, fueron beneficiosos y contribuyeron con la acción neuroprotectora y antiapoptótica de la droga.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las características farmacológicas y el mecanismo de acción neuroprotectora de la rasagilina y sus metabolitos en pacientes con EP. Además, se evaluó el efecto modificador de la enfermedad que la droga podría tener.

Acciones de la rasagilina

Inhibición de la MAO-B

La rasagilina ejerce actividad inhibitoria de la MAO-B, potente, selectiva e irreversible. Además, la selectividad de la rasagilina se mantiene en el hígado y el cerebro durante el tratamiento crónico. La inhibición irreversible de la MAO-B tiene lugar mediante uniones covalentes ubicadas en el centro activo de la enzima. En voluntarios sanos y en pacientes con EP, la administración de rasagilina por vía oral se asoció con la inhibición casi completa de la actividad de la MAO-B plaquetaria luego de una semana de tratamiento. La recuperación de la actividad de la droga luego de la inhibición generada por la rasagilina tiene lugar mediante la síntesis de la enzima y, en consecuencia, difiere según el tejido considerado.

Protección y reparación neuronal en cultivos celulares y modelos de neurodegeneración

Los resultados obtenidos en estudios preclínicos permiten indicar que la rasagilina ejerce actividad neuroprotectora y reparadora ante la exposición a diferentes toxinas; esto podría contribuir con la modificación del curso de la EP.  Por ejemplo, en modelos de EP realizados en animales de experimentación se observó neuroprotección ante la exposición a tóxicos, isquemia focal y traumatismo neuronal. La rasagilina ejerció una actividad reparadora en neuronas de la sustancia nigra pars compacta luego de la exposición a la N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). La protección brindada por la droga incluye la disminución de la muerte celular y la promoción de la supervivencia celular. Este efecto no se relaciona con la inhibición de la MAO-B.

Acción antiapoptótica

Los mecanismos involucrados en la apoptosis se relacionan con la función y la integridad mitocondrial, entre otros factores. En estudios anteriores se demostró que la rasagilina interviene en el mantenimiento de la integridad mitocondrial y de las proteínas y enzimas relacionadas con ella. Entre otros mecanismos, la rasagilina aumenta la actividad de las enzimas antioxidantes. El efecto neuroprotector de la droga tiene lugar en presencia de numerosos procesos vinculados con la citotoxicidad. Además, el fármaco regula la expresión de genes y vías de señalización relacionadas con familias de proteínas antiapoptóticas, como la Bcl-2 y la proteinquinasa C (PKC), entre otras.

Los resultados obtenidos mediante diferentes líneas de investigación indicaron que la rasagilina puede ejercer su efecto antiapoptótico mediante la interacción con la gliceraldehído trifosfato deshidrogenasa (GAPDH). Esta enzima interviene en la glucólisis y otros procesos, como la iniciación de la apoptosis o la muerte celular programada. Durante la apoptosis, la GAPDH se acumula en el núcleo y promueve la muerte celular. La rasagilina se uniría a un canal central formado por un tetrámero de GAPDH y parece inhibir la translocación al núcleo, con el aumento consiguiente de las moléculas protectoras, como la Bcl-2 y la superóxido dismutasa, la prevención del estrés oxidativo, el mantenimiento del potencial de la membrana mitocondrial y la inhibición de la apoptosis.

Inducción de factores neurotróficos

La rasagilina puede aumentar la expresión de los genes que codifican para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF [brain-derived neurotrophic factor]) y aquel derivado de la glía (GDNF [glial cell line-derived neurotrophic factor]). En consecuencia, el mecanismo neuroprotector de la droga se asociaría con el aumento del nivel de los factores neurotróficos. Tanto el BDNF como el GDNF parecen desempeñar un papel importante en los procesos de neuroprotección y reparación de las neuronas dopaminérgicas y colinérgicas, entre otras. Además, en pacientes con EP se observó la disminución del nivel de ambos factores neurotróficos en el estriado, lo que indica una posible participación en la fisiopatología de la EP.

Regulación del procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide

La rasagilina parece regular el procesamiento de la proteína precursora de amiloide (PPA) mediante su acción sobre la vía de la alfa secretasa. Es sabido que la forma soluble de la PPA ejerce una acción neurotrófica y neuroprotectora. La rasagilina aumentaría la secreción de la PPA soluble mediante la activación de diferentes vías celulares, con lo cual parece tener un efecto neuroprotector. Las vías involucradas en dicha acción serían las asociadas con la PKC y la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK [mitogen-activated protein kinase]).

En animales de experimentación se observó que la rasagilina disminuye el nivel de PPA en el hipocampo. Este efecto parece acompañarse por la aceleración de la vía no amiloidogénica de procesamiento de la PPA y con la consiguiente reducción de los niveles de beta amiloide. Además, la administración crónica de rasagilina se asoció con la modificación del procesamiento de la PPA mediante un efecto sobre la señalización asociada con la PKC. La molécula N-propargil, incluida en la estructura de la rasagilina, parece desempeñar un papel importante para la acción reguladora del procesamiento de la PPA. Esto se debe a que la propargilamina, por sí sola, induce la secreción de PPA soluble y aumenta la fosforilación de la MAPK con una potencia similar a la observada ante el uso de rasagilina.

1-(R)-aminoindan es el metabolito principal de la rasagilina

Como ya se mencionó, el metabolismo hepático de la rasagilina genera 1-(R)-aminoindan debido a la N-desalquilación mediada por la isoenzima CYP1A2. El 1-(R)-aminoindan es un inhibidor reversible y débil de la MAO y ejerce efectos farmacológicos beneficiosos en modelos de EP. El efecto neuroprotector del 1-(R)-aminoindan se observó ante la exposición a la neurotoxina parkinsoniana 6-OHDA con la consiguiente inhibición de la muerte celular. También se observó la protección ante el daño inducido por el peróxido de hidrógeno (H₂O₂) en diferentes modelos celulares.

Según los resultados de estudios más recientes, el 1-(R)-aminoindan disminuye la muerte celular inducida por el etanol mediante la inhibición de la vía de señalización apoptótica mediada por la GAPDH y la MAO-B. Además, en modelos de EP realizados en ratas se observó que la administración crónica de 1-(R)-aminoindan in vivo inhibió la disminución de los niveles de dopamina y sus metabolitos ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanílico (HVA) en el estriado y aumentó el recambio del neurotransmisor en dicha región cerebral.

En coincidencia con lo antedicho, otros autores demostraron que el 1-(R)-aminoindan retrasa la afectación de las respuestas conductuales relacionadas con la función de la dopamina inducidas por la 6-hidroxidopamina y la lactacistina. En consecuencia, los autores sugieren que el efecto del 1-(R)-aminoindan puede contribuir con la actividad neuroprotectora de la rasagilina.

Discusión y conclusión

Hasta el momento del presente estudio (2011), los datos disponibles indicaban la existencia de un mecanismo neuroprotector intrínseco relacionado con la inhibición de la apoptosis ante la administración de rasagilina. Dicho mecanismo resultaba en la estabilización de la permeabilidad de la membrana mitocondrial y en la inducción de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y de los factores neurotróficos. También se observaba la disminución de la translocación de la GAPDH al núcleo y la regulación de la acción de enzimas antioxidantes.

La realización de estudios sobre la actividad estructural de la rasagilina y otros compuestos relacionados permitió apreciar que la molécula N-propargil favorece la supervivencia celular mediante mecanismos antiapoptóticos de protección y rescate neuronal, similares a los observados ante el empleo de rasagilina. Lo antedicho indica la importancia de la molécula N-propargil  para favorecer la supervivencia neuronal. En coincidencia, la rasagilina ejerce una acción neuroprotectora, observada en diferentes modelos de EP realizados en animales de experimentación, así como en modelos de otras enfermedades asociadas con neurodegeneración, como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.  

Si bien no se conocen por completo los mecanismos involucrados en la acción de la rasagilina, la modulación de las vías de señalización relacionadas con la PKC y la MAPK, entre otras, parece fundamental para la acción protectora. La potencia neuroprotectora de la rasagilina es mayor en comparación con aquella de la selegilina; esto podría deberse, entre otros motivos, a los diferentes compuestos generados durante el metabolismo de las drogas. El 1-(R)-aminoindan es el metabolito principal de la rasagilina y ejerce efectos neuroprotectores tanto en modelos efectuados en animales de experimentación como en cultivos celulares. En consecuencia, el papel neuroprotector del 1-(R)-aminoindan y de la propargilamina, además del efecto de la rasagilina, parecen cruciales para aumentar la acción de las neurotrofinas y de los mediadores involucrados en las vías de supervivencia celular. Como resultado, se observaría la modificación de la actividad de la enfermedad y la mejoría clínica de los pacientes con EP.