Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar crónica e irreversible, caracterizada por disnea progresiva e insuficiencia respiratoria. La introducción de la pirfenidona y el nintedanib ha modificado considerablemente el tratamiento de los pacientes con FPI; sin embargo, en la práctica diaria, los profesionales en general enfrentan dilemas terapéuticos, ya que no se dispone de pautas específicas, aplicables a todos los enfermos. Un ejemplo de esto es identificar la estrategia óptima de los pacientes en los que la enfermedad progresa a pesar de las intervenciones terapéuticas.

La eficacia y la seguridad de la pirfenidona y del nintedanib se demostraron en 3 y 2 estudios multicéntricos en fase III, respectivamente. El criterio principal de valoración de eficacia en esas investigaciones fue el cambio, respecto de los valores basales, de la capacidad vital forzada (CVF), un marcador confiable y válido para conocer el estado de la enfermedad y predecir, de manera independiente, el riesgo de mortalidad en los pacientes con FPI. Sin embargo, aunque la medición es un criterio apto de valoración en los trabajos clínicos aleatorizados y controlados, existe variabilidad sustancial en un mismo paciente y de un enfermo a otro, en términos del índice de declinación de la CVF. Por lo tanto, la valoración clínica de la progresión de la enfermedad y la respuesta terapéutica en cada paciente sigue siendo un aspecto problemático.

El objetivo del presente análisis exploratorio fue caracterizar la variabilidad en el índice de progresión de la FPI, mediante la comparación de los cambios en la CVF en dos períodos consecutivos de 6 meses, en las poblaciones agrupadas de 3 estudios internacionales en fase III con pirfenidona, controlados con placebo. Con la finalidad de definir la estrategia terapéutica apropiada para los pacientes que presentan progresión funcional grave en el contexto del tratamiento se realizó un análisis post hoc en aquellos que presentaron una declinación > 10% de la CVF en el transcurso de los primeros 6 meses de tratamiento, pero que persistieron en tratamiento con pirfenidona o placebo.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados todos los pacientes con FPI aleatorizados al tratamiento con pirfenidona en dosis de 2403 mg por día o placebo en los estudios CAPACITY y ASCEND. Se determinó la evolución clínica, luego de la declinación de la CVF, en el grupo asignado a placebo o pirfenidona en los 3 estudios.

Con la finalidad de caracterizar la variabilidad en el índice de progresión de la enfermedad, los cambios en la CVF, como porcentaje del valor esperado (CVF%), entre los valores basales y los registrados a los 6 meses, se compararon con los cambios observados entre los meses 6 y 12 en los enfermos que recibieron pirfenidona o placebo. Los efectos de la continuidad de la terapia, luego de la declinación clínicamente grave de la CVF%, se analizaron en la totalidad de los enfermos asignados a pirfenidona, en dosis de 2403 mg por día, respecto de los individuos asignados a placebo en los 3 estudios, luego de la primera declinación > 10% de la CVF%. Estos pacientes fueron seleccionados para el análisis de valoración de la evolución clínica en los 6 meses posteriores. En los pacientes que tuvieron una declinación inicial > 10% de la CVF% en la visita del tercer mes, la valoración posterior se llevó a cabo entre los meses 6 y 9, mientras que para los enfermos con declinación funcional inicial entre el tercer y el sexto mes, las determinaciones siguientes se efectuaron en las visitas realizadas entre los meses 6 y 12.

En cada una de las investigaciones, los participantes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con pirfenidona en dosis de 2403 mg por día o placebo, en tres tomas, durante un año (estudio ASCEND) o por 72 semanas como mínimo (estudio CAPACITY). Los criterios de valoración de la eficacia se analizaron al inicio y a intervalos de 3 meses en cada estudio. En las 3 investigaciones, la espirometría se efectuó según las recomendaciones de la American Thoracic Society.

La relación entre los cambios longitudinales de la CVF% durante dos intervalos consecutivos de 6 meses se analizó con coeficientes de correlación de Pearson, en la totalidad de la población asignada a placebo. La magnitud de la interacción se determinó según los criterios de Cohen: > 0.5, amplia; 0.5 a 0.3, moderada; 0.3 a 0.1, pequeña, y < 0.1, insignificante. La relación entre los cambios de la CVF% en los dos primeros intervalos de 6 meses se analizó por medio coeficientes kappa ponderados, calculados para las siguientes categorías de cambio: estabilidad o mejoría, declinación de 0% a < 5%; declinación > 5% a < 10% y declinación > 10%.

La evolución del tratamiento, luego de la declinación clínicamente relevante de la CVF, se analizó en la totalidad de los pacientes asignados a pirfenidona o placebo que presentaron una declinación > 10% en la CVF% en las visitas de los meses 3 o 6. En el análisis principal se comparó el porcentaje de pacientes en cada grupo de tratamiento que presentó alguna de las siguientes variables en los 6 meses siguientes: muerte o declinación absoluta > 10% en la CVF%, ausencia de declinación posterior en la CVF% y deceso. Las diferencias categóricas entre los grupos de tratamiento se analizaron con pruebas de Fisher. El cambio en la CVF% en el transcurso de los 6 meses de seguimiento, luego de la declinación inicial, se analizó en los grupos de pirfenidona y placebo, mediante modelos de covarianza.

Resultados

Un total de 1247 enfermos reunió los criterios para la inclusión en los estudios CAPACITY o ASCEND y fueron asignados al tratamiento con pirfenidona en dosis de 2403 mg por día (n = 623) o a placebo (n = 624).

En la cohorte asignada a placebo se comprobó una variabilidad importante en la magnitud de cambio en la CVF% durante los dos primeros períodos consecutivos de observación. El 9.5% de los enfermos (n = 59) presentó una declinación > 10% de la CVF entre la valoración basal y la del sexto mes; en 16 de ellos (27.1%), los valores de la CVF permanecieron estables o mejoraron en el transcurso de los 6 meses siguientes. Por el contrario, entre los 162 pacientes (26%) que permanecieron estables o que presentaron mejoras en los valores de la CVF entre el inicio y la valoración del sexo mes, 121 (74.7%) tuvieron una declinación de la CVF durante los 6 meses siguientes, en tanto que 19 de ellos (11.7%) mostraron una declinación > 10%. Al considerar los cambios absolutos en la CVF%, con umbrales categóricos de 5%, y los cambios relativos, se comprobó la misma variabilidad.

Se encontraron correlaciones negativas débiles entre los cambios de la CVF% entre dos intervalos consecutivos de 6 meses (coeficiente de correlación: -0.146; p < 0.001), lo que reflejó una variabilidad sustancial, tanto en la magnitud como en la dirección del cambio. Llamativamente, el cambio de la CVF durante el primer intervalo no predijo la modificación de la CVF en el segundo (coeficiente kappa ponderado: -0.024; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -0.084 a 0.037). En el análisis de sensibilidad que consideró los cambios relativos (no absolutos) en la CVF% se observaron los mismos resultados (coeficiente de correlación de Pearson: 0.034; p = 0.426; coeficiente kappa ponderado: -0.039; IC 95%: -0.101 a 0.023).

Al analizar una muestra de 50 enfermos asignados a placebo, seleccionada aleatoriamente, se constató una tendencia general hacia la declinación de la CVF, entre el inicio y el año de observación; sin embargo, se verificó una variabilidad importante en un mismo paciente y entre los enfermos, tanto en la magnitud como en la dirección del cambio.

El 5.5% (n = 34) y 10.9% (n = 68) de los enfermos de las cohortes totales de pirfenidona y placebo, respectivamente, presentaron una declinación absoluta > 10% en la CVF% entre el inicio y el sexo mes (diferencia relativa: 49.5%; p < 0.001). La declinación inicial se observó hacia el tercer mes en 14 pacientes (2.2%) del grupo de pirfenidona y en 24 enfermos (3.8%) del grupo placebo; entre los meses 3 y 6, fueron 20 (3.2%) y 44 (7.1%) pacientes, en el mismo orden.

El análisis de la evolución en el transcurso de los 6 meses siguientes mostró que menos enfermos asignados a pirfenidona, respecto de los sujetos que recibieron placebo, presentaron una segunda declinación > 10% en la CVF% o fallecieron (2 de 34 [5.9%] en el grupo de tratamiento activo, en comparación con 19 de 68 [27.9%] en el grupo control; diferencia relativa: -78.9%; p = 0.009). Asimismo, más enfermos tratados con pirfenidona, en comparación con los sujetos asignados a placebo, no presentaron declinaciones posteriores de la CVF% (20 de 34 [58.8%], respecto de 26 de 68 [38.2%]; diferencia relativa de 53.8%; p = 0.059).

Se registró el fallecimiento de 34 enfermos tratados con pirfenidona (2.9%) y 14 muertes entre 68 sujetos del grupo placebo (20.6%; diferencia relativa: -85.7%; p = 0.018). Se observaron resultados similares entre los pacientes que tuvieron una declinación inicial de la CVF hacia el tercer mes, en comparación con aquellos que tuvieron una primera declinación entre los meses 3 y 6. En los análisis de sensibilidad que aplicaron distintos modelos para abordar los datos faltantes se obtuvieron los mismos resultados.

El 70.6% (24 de 34) de los pacientes del grupo de tratamiento activo y el 88.2% (60 de 68) de los enfermos del grupo placebo permanecieron en el estudio durante los 6 meses que siguieron al descenso inicial de la CVF% > 10%. El 4.2% (n = 1) y 25% (n = 15) de ellos, respectivamente, tuvieron un segundo descenso > 10% de la CVF% o fallecieron (diferencia relativa: -83.3%; p = 0.032). No se registraron disminuciones adicionales de la CVF% en 14 (58.3%) pacientes asignados a pirfenidona, en comparación con 22 (36.7%) sujetos en el grupo placebo (diferencia relativa: 59.1%; p = 0.089). No se produjeron muertes en el grupo de pirfenidona, en comparación con 10 fallecimientos (16.7%) en el grupo placebo, en el transcurso de los 6 meses que siguieron a la declinación inicial de la CVF (diferencia relativa: -100%; p = 0.056).

La mediana de cambio en la CVF% durante los 6 meses posteriores a la primera declinación > 10% de la CVF fue de 1.1% (-84.6 a 16.2) en el grupo de pirfenidona y de -3% (-67.3 a 13) en el grupo placebo (p = 0.025). En la población tratada, la mediana de la modificación en la CVF% fue de 2.1% (-10.6 a 16.2) y de -3% (-59.1 a 13) en los grupos de pirfenidona y placebo, respectivamente (p = 0.154).

El 7.1% (n = 44) y 7.9% (n = 49) de los pacientes de los grupos de pirfenidona y placebo, respectivamente, fueron internados por algún motivo entre el inicio y el sexto mes de seguimiento. El 9.1% (n = 4) y 32.7% (n = 16) de ellos, en el mismo orden, presentaron una declinación > 10% en la CVF% o fallecieron en el intervalo siguiente de 6 meses (diferencia relativa: -72.2%). La mediana de cambio de la CVF% durante ese período fue de -1.8% (-56.3 a 11.5) en el grupo de tratamiento activo y de -4.2% (-80.6 a 8.3) en el grupo placebo. Se registraron 2 (4.5%) y 14 (28.6%) fallecimientos en el grupo de pirfenidona y placebo, respectivamente, en el transcurso del segundo intervalo de 6 meses. El 1.1% (n = 7) y el 2.4% (n = 15) de los enfermos, en el mismo orden, presentaron una declinación > 10% en la CVF y debieron ser internados entre el inicio y el sexo mes (coeficientes de correlación de Pearson: 0.086 y 0.101, respectivamente). Entre estos pacientes, no se produjeron muertes en el grupo de pirfenidona, en comparación con 4 decesos (26.7%) en el grupo placebo, en el período siguiente de 6 meses. Sin embargo, según los autores, los resultados deben interpretarse con cautela, como consecuencia del número reducido de eventos.

Discusión y conclusión

Sin duda, la introducción de nuevos agentes para el tratamiento de la FPI marcó el inicio de una nueva era en términos de las estrategias terapéuticas para estos enfermos. Sin embargo, si bien la pirfenidona y el nintedanib reducen significativamente la declinación de la función respiratoria, ninguno de estos agentes es curativo; de hecho, la información en conjunto sugiere que la progresión de la enfermedad es inevitable, a pesar de las intervenciones terapéuticas. En este contexto, los profesionales enfrentan dos dilemas: en primer lugar, es necesario identificar las variables que reflejan el fracaso terapéutico y, en segundo lugar, conocer cuáles son las opciones posibles en los enfermos que no responden favorablemente a la terapia. El presente estudio aporta información clínicamente relevante en este sentido, ya que demostró que la continuidad del tratamiento con pirfenidona, incluso en pacientes en los que la enfermedad progresa en términos de la declinación de la CVF, puede disminuir el riesgo de declinación posterior de la CVF y de mortalidad. Este hallazgo es importante, especialmente si se tiene en cuenta la falta de opciones terapéuticas de segunda línea para los enfermos con FPI que no responden a los fármacos aprobados en la actualidad. A pesar del tamaño reducido de las muestras, la magnitud del efecto fue considerable y sugirió que la continuidad de la terapia con pirfenidona podría ejercer un beneficio sustancial en los enfermos con FPI y enfermedad progresiva.

Sin embargo, el estudio puso de manifiesto la gran variabilidad en los cambios de la CVF en el transcurso del tiempo; de hecho, se observaron correlaciones débiles e inversas entre los cambios en la CVF en el transcurso de dos intervalos consecutivos de 6 meses, en términos de la magnitud y la dirección de las modificaciones. En un análisis retrospectivo en una cohorte con FPI en la práctica diaria, la declinación de la CVF en el transcurso del primer año de seguimiento, posterior al diagnóstico, no predijo las disminuciones futuras.

En conclusión, el análisis de los datos longitudinales de la CVF, a partir de una amplia cohorte de pacientes con FPI, demostró una variabilidad sustancial en un mismo enfermo y entre un paciente y otro, en términos de los índices de progresión de la enfermedad. Este hallazgo pone de manifiesto la dificultad para valorar con exactitud la respuesta terapéutica en un enfermo en particular sobre la base de los cambios en la CVF. En los pacientes que presentaron una declinación > 10% de la CVF o que debieron ser internados, la continuidad del tratamiento con pirfenidona se asoció con la reducción del riesgo de disminución posterior de la CVF o de mortalidad en los 6 meses siguientes.

Los hallazgos en conjunto sugieren que la continuidad de la terapia con pirfenidona podría ser beneficiosa, incluso en los pacientes que presentan progresión de la enfermedad durante el tratamiento.