Introducción 

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una forma de neumonía intersticial fibrosante y progresiva de etiología desconocida. Se observa fundamentalmente en los adultos de edad avanzada, y se asocia con características radiológicas e histológicas similares a las de la neumonía intersticial usual (NIU). La incidencia anual estimada de la FPI en Europa es de 0.22 a 7.4 casos por cada 100 000 habitantes, con una prevalencia de 1.25 a 23.4 casos por cada 100 000 individuos. La enfermedad se asocia con un pronóstico desfavorable; la mediana de la supervivencia es de 2 a 5 años a partir del momento del diagnóstico. El índice estimado de supervivencia a los 5 años es cercano al 20%. El tabaquismo, las exposiciones ambientales, el reflujo gastroesofágico, ciertos factores genéticos y algunos microorganismos son algunos de los posibles factores de riesgo. Como antes se la consideraba una enfermedad inflamatoria, los corticosteroides y los inmunomoduladores eran el tratamiento habitual. Sin embargo, los estudios más recientes demostraron que la inflamación no representa el hallazgo histopatológico principal en la NIU; en cambio, la proliferación activa de los fibroblastos y miofibroblastos ejercería un papel fisiopatogénico decisivo en esa enfermedad. Ahora se considera que el daño epitelial alveolar es el mecanismo que desencadena la fibrosis; por ende, los fármacos que actúan sobre ella cobran una importancia fundamental en el abordaje de los pacientes con FPI.

La pirfenidona es un fármaco aprobado para el tratamiento de la FPI en diversos países; en la Unión Europea es el primero aprobado para el tratamiento de los adultos con FPI leve a moderada. En los Estados Unidos, es uno de los 2 fármacos aprobados para estos pacientes.

Propiedades farmacodinámicas

La pirfenidona, un fármaco que inhibe la progresión de la fibrosis, se administra por vía oral. Aunque sus mecanismos de acción se conocen poco, se lo considera un inmunosupresor. Los estudios in vitro y con modelos en animales demostraron que la pirfenidona ejerce efectos antifibróticos, antiinflamatorios y antioxidantes mediante la modulación de diversas citoquinas, factores de crecimiento y quimioquinas.

La pirfenidona disminuye la síntesis del factor transformante de crecimiento (TGF) beta 1, una citoquina profibrótica y proinflamatoria, en los pulmones de animales con FPI. En un estudio in vitro, inhibió la diferenciación de los fibroblastos pulmonares humanos en miofibroblastos, y suprimió la síntesis excesiva de colágeno y proteínas de la matriz extracelular. En las células epiteliales alveolares de tipo II y en los miofibroblastos aislados de pulmones de pacientes con FPI, la pirfenidona evita, de manera relacionada con la dosis, el efecto proliferativo del TGF-beta 1. Se ha sugerido que la pirfenidona inhibe la síntesis de TGF-beta 1 al evitar la declinación del interferón gamma, una citoquina con propiedades antifibróticas. In vitro, suprime la proliferación de los fibroblastos y el aumento de los niveles pulmonares del factor básico de crecimiento de fibroblastos, interleuquina (IL) 18 y factor derivado de las células del estroma. En los modelos experimentales de fibrosis pulmonar, inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias, como la IL-1 beta, la IL-6, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a por su sigla en inglés) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. En cambio, estimula la síntesis de IL-10, una citoquina con efectos antiinflamatorios, e inhibe la liberación de la proteína quimiotáctica para los monocitos.

La pirfenidona tiene propiedades antioxidantes, ya que participa en la eliminación de especies reactivas de oxígeno (ERO). En la fibrosis pulmonar, la activación de los macrófagos alveolares y la fagocitosis de los neutrófilos inducen la liberación de ERO. El malondialdehído es un producto final de la peroxidación de lípidos que estimula la síntesis de colágeno. La pirfenidona interviene en la depuración de las ERO e inhibe la peroxidación de lípidos y la actividad del malondialdehído in vitro y en los modelos de fibrosis pulmonar en animales.

Propiedades farmacocinéticas

La ingesta de pirfenidona con los alimentos reduce la exposición global, la concentración plasmática máxima (C_máx) y el índice de absorción. En adultos sanos de 50 a 66 años, la administración de una dosis única de 801 mg de pirfenidona con los alimentos se asocia con un área bajo la curva de concentración y tiempo (ABC) de 80% a 85% del ABC que se logra con la ingesta de pirfenidona en ayunas; asimismo, la C_máx se reduce en alrededor de un 50% cuando el fármaco se ingiere con los alimentos.

La pirfenidona se une fundamentalmente a la albúmina, con una fijación global promedio de 50% a 58%; no se distribuye ampliamente en los tejidos; los análisis revelaron un volumen de distribución aparente, en estado de equilibrio, de alrededor de 70 litros.

La pirfenidona es metabolizada sobre todo por las isoenzimas del sistema enzimático hepático citocromo P-450; el 70% al 80% del fármaco es metabolizado por la CYP1A2, pero otras isoenzimas (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1) también participan en su metabolismo.

La vida media de eliminación terminal, luego de la ingesta de una única dosis de 801 mg, es de 2.4 y 2.9 horas cuando se la ingiere con alimentos o sin ellos, respectivamente. La depuración promedio aparente es de 13.8 l/h y 11.8 l/h, en el mismo orden. Alrededor del 80% del fármaco se elimina con la orina en el transcurso de las 24 horas que siguen a la ingesta. Más del 95% se elimina en forma del metabolito principal 5-carboxi-pirfenidona; menos del 1% se excreta sin cambios por la orina y menos del 0.1% se elimina en forma de otros metabolitos.

La pirfenidona debe utilizarse con precaución en los pacientes con daño hepático leve a moderado por el riesgo de mayor exposición. Según el Summary of Product Characteristics (SPC) de la Unión Europea, está contraindicada en los pacientes con daño hepático grave y enfermedad hepática terminal, mientras que en los Estados Unidos no se recomienda su uso en los sujetos con daño hepático grave. La función hepática debe vigilarse con regularidad durante el tratamiento, sobre todo en los enfermos que utilizan simultáneamente inhibidores de la CYP1A2. En los pacientes con aumento de los niveles séricos de las transaminasas o de la bilirrubina puede ser necesario el ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Según el SPC de la Unión Europea, la dosis no necesita ajustarse en los pacientes con daño renal leve a moderado, pero el tratamiento está contraindicado en los sujetos con daño renal importante o con enfermedad renal en estadio terminal. Según las recomendaciones norteamericanas, la pirfenidona debe usarse con precaución en los enfermos con daño renal leve, moderado o grave, y no se recomienda su uso en los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal. La edad, el sexo, la raza y el tamaño corporal no afectan sus propiedades farmacocinéticas.

La pirfenidona puede presentar interacciones farmacológicas, clínicamente relevantes, cuando se la utiliza junto con inhibidores o inductores enzimáticos. El uso de fluvoxamina, un fuerte inhibidor de la CYP1A2, está contraindicado en los enfermos que reciben pirfenidona. En caso de necesidad, la dosis de pirfenidona debe reducirse.

La ciprofloxacina es un inhibidor moderado de la CYP1A2; cuando no puede evitarse el uso de ciprofloxacina en dosis de 750 mg 2 veces por día, la dosis de pirfenidona debería reducirse a 1602 mg por día. Según las recomendaciones europeas, el uso de pirfenidona y ciprofloxacina, en dosis de 250 a 500 mg una o 2 veces por día, debe indicarse con máximo cuidado. Los inhibidores enzimáticos fuertes o moderados de CYP1A2 y de otras isoenzimas involucradas en el metabolismo de la pirfenidona deberían evitarse durante la administración de ésta, como es el caso de la fluvastatina o enoxacina.

Eficacia terapéutica

La eficacia terapéutica de la pirfenidona fue evaluada en 3 estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos y en fase III. En el programa Clinical Studies Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes (CAPACITY 004 y 006), se analizó su eficacia en pacientes con FPI y deterioro fisiológico leve a moderado. En el Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (ASCEND), se evaluó la utilidad de la pirfenidona en pacientes con FPI leve a moderada. En los estudios CAPACITY 004 y 006 y en el ASCEND, los enfermos fueron aleatorizados a recibir placebo o 2403 mg/d de pirfenidona durante 72 o 52 semanas, respectivamente. El fármaco debía ingerirse con los alimentos en 3 tomas por día (la dosis final se alcanzó en el transcurso de 2 semanas). Los análisis de eficacia se realizaron con modelos de covarianza (ANCOVA) en la población con intención de tratamiento.

Estudios CAPACITY

En el estudio CAPACITY 004, la CVF declinó significativamente menos, desde el inicio hasta la semana 72 de tratamiento, en los enfermos asignados a la pirfenidona respecto de los que recibieron placebo; en el estudio CAPACITY 006 no se registraron diferencias importantes en la CVF entre los grupos, posiblemente como consecuencia de las discrepancias basales en las poblaciones incluidas en cada una de las investigaciones. Cabe mencionar que el análisis conjunto de los datos de los estudios 004 y 006 reveló efectos significativos de la pirfenidona, respecto del placebo, en este criterio de valoración. El análisis para mediciones repetidas de los datos de todas las valoraciones realizadas en distintos momentos mostró diferencias significativas entre la pirfenidona y el placebo (p ≤ 0.007) en los 2 estudios.

La pirfenidona redujo de manera considerable el porcentaje de pacientes con declinación de la CVF ≥ 10% y prolongó significativamente (p = 0.023) la supervivencia libre de progresión (SLP): hazard ratio[HR] = 0.64; intervalo de confianza del 95% (IC 95%): 0.44 a 0.95, respecto del placebo, en el estudio 004, pero no en el estudio 006. En cambio, redujo sustancialmente la declinación en la distancia de la caminata de 6 minutos (DC6M) en el estudio 006, pero no en el 004. No se registraron diferencias entre los estudios ni entre los grupos en términos de la disnea, la capacidad de difusión de monóxido de carbono o la saturación de oxígeno durante la prueba de la DC6M. El análisis global de los estudios 004 y 006 mostró un efecto significativo favorable de la pirfenidona, respecto del placebo, sobre la declinación ≥ 10% de la CVF, la SLP (HR = 0.74; IC 95%: 0.57 a 0.96; p = 0.025) y la DC6M. La mortalidad relacionada con la FPI fue significativamente más baja en los enfermos que recibieron pirfenidona que en los asignados a placebo (3% y 7%, respectivamente; HR = 0.48; IC 95%: 0.24 a 0.95); en cambio, no se observaron diferencias entre los grupos en la mortalidad por cualquier causa.

Estudio ASCEND

En el estudio ASCEND se comprobó una declinación significativamente menor de la CVF en los enfermos que recibieron pirfenidona respecto de los asignados a placebo en la semana 52 (p < 0.001). Se constató una reducción relativa de 47.9% en el porcentaje de pacientes con declinación de la CVF ≥ 10% o la mortalidad en el grupo activo. No ocurrió disminución de la CVF% en el 22.7% de los sujetos tratados con pirfenidona, en comparación con el 9.7% de los del grupo asignado a placebo. La CVF declinó sustancialmente menos en el grupo con pirfenidona (-235 ml, en comparación con -428 ml en el grupo de control, p < 0.001).

La declinación promedio en la DC6M fue considerablemente más baja en la semana 52, respecto de los valores basales, en los enfermos del grupo activo en comparación con los del grupo de control (p = 0.036). La pirfenidona prolongó sustancialmente la SLP (HR = 0.57; IC 95%: 0.43 a 0.77). No se observaron diferencias entre los grupos en la disnea, la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad por causas respiratorias.

Sin embargo, en un análisis conjunto de los estudios CAPACITY y ASCEND, el fármaco redujo significativamente (p ≤ 0.01) la mortalidad relacionada con la FPI y la mortalidad por cualquier causa respecto del placebo. Al año, los índices de mortalidad por cualquier causa fueron de 3.5% en el grupo con pirfenidona y de 6.7% en el grupo con placebo (HR = 0.52; IC 95%: 0.31 a 0.87), en tanto que la mortalidad vinculada a la FPI fue de 1.1% y 3.5%, en el mismo orden (HR = 0.32; IC 95%: 0.14 a 0.76).

Otros estudios

El estudio RECAP es un ensayo abierto de extensión en el que se incluyeron los pacientes que completaron algunos de los estudios mencionados; el objetivo principal es determinar la seguridad del tratamiento con pirfenidona a largo plazo. En un análisis preliminar se evaluó la función pulmonar en pacientes del CAPACITY que habían recibido, inicialmente, placebo y que comenzaron a usar pirfenidona al ingresar en el RECAP. Los resultados, en cuanto a la CVF% y la supervivencia global, fueron semejantes a los de los estudios originales. En la semana 60 del estudio RECAP, el cambio promedio en la CVF% fue de -5.9%, el 16.3% de los enfermos presentaron una declinación de la CVF ≥ 10% y el índice de mortalidad fue del 3.4%.

Diversos trabajos, con muestras de 31 a 308 pacientes, analizaron la eficacia de la pirfenidona en el ámbito de la práctica diaria. En general, los resultados fueron semejantes a los observados en los estudios CAPACITY y ASCEND. Se refirieron reducciones en la declinación de la CVF luego de comenzado el tratamiento con pirfenidona y, en algunos estudios, se comprobó estabilización o, incluso, mejoría de la CVF.

Tolerabilidad

Los efectos adversos más frecuentes en el contexto del tratamiento con pirfenidona fueron las manifestaciones gastrointestinales y cutáneas, por lo general, de intensidad leve a moderada, reversibles y, rara vez, relacionados con la interrupción del tratamiento.

En el análisis global de los estudios CAPACITY 004 y 006, los efectos adversos que aparecieron con una frecuencia ≥ 10% y que fueron 1.5 veces más frecuentes en el grupo con pirfenidona, respecto del grupo con placebo, fueron las náuseas, los exantemas, la dispepsia, los mareos, los vómitos, las reacciones de fotosensibilidad, la anorexia, las artralgias, el insomnio y la distensión abdominal. En general, la frecuencia de eventos adversos fue de 98.6% y 97.7% entre los que recibieron pirfenidona y placebo, respectivamente. La frecuencia de efectos adversos graves fue de 33% y 31% entre los sujetos tratados con pirfenidona en dosis de 2403 mg por día y con placebo, respectivamente. El efecto adverso grave más común en los 2 grupos fue el agravamiento de la FPI.

En el estudio ASCEND, los efectos adversos que aparecieron con una frecuencia ≥ 10% y que fueron 1.5 veces más comunes en el grupo activo, respecto del grupo placebo, fueron las náuseas, los exantemas, la dispepsia, la anorexia, la disminución del peso corporal, el reflujo gastroesofágico y el insomnio. Se registraron efectos adversos gastrointestinales de grado 3 en 5.4% de los enfermos de grupo activo y en 1.4% en los de control, respectivamente, y efectos adversos cutáneos de grado 3 en 1.8% y 0.4% de los pacientes, en el mismo orden. Se registraron efectos adversos graves en 19.8% y 24.9% de los enfermos, respectivamente (el más frecuente fue el agravamiento de la FPI [2.5% y 9.7% en los grupos con pirfenidona y con placebo, respectivamente]).

En los tres estudios la adhesión terapéutica fue elevada (alrededor del 85%).

En los estudios CAPACITY, los índices de interrupción del tratamiento por efectos adversos fueron de 15% en el grupo con pirfenidona y de 9% en el grupo con placebo; en ambos el agravamiento de la FPI fue el que con mayor frecuencia motivó la interrupción del protocolo. En el estudio ASCEND, las tasas de efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento fueron de 14.4% en el grupo con pirfenidona y de 10.8% en el grupo con placebo (en 1.1% y 5.4% de los casos, respectivamente, el estudio debió interrumpirse por el agravamiento de la FPI). Los trastornos bioquímicos asociados con el tratamiento con pirfenidona fueron la elevación de las enzimas hepáticas, la hiperglucemia, la hiponatremia, la hipofosfatemia y la linfopenia. El tratamiento prolongado con pirfenidona (hasta 8 años), por lo general, se toleró bien.

Dosis y administración

En Europa, la pirfenidona está aprobada para el tratamiento de la FPI leve a moderada, en tanto que en los Estados Unidos está indicada en la FPI. Se comercializa en cápsulas de 267 mg; el tratamiento se inicia con dosis de 801 mg por día (una cápsula 3 veces por día), con ascensos graduales hasta la dosis final de 2403 mg por día (3 cápsulas, 3 veces por día). Debe ingerirse con alimentos para reducir el riesgo de efectos adversos gastrointestinales. Durante el tratamiento se debe evitar la exposición a la luz solar a fin de reducir el riesgo de efectos adversos cutáneos. La terapia con pirfenidona está contraindicada en los pacientes tratados con fluvoxamina, en los pacientes con daño hepático o renal grave, en los que tienen enfermedad renal o hepática en estadio terminal, y en los sujetos con antecedente de angioedema asociado con el uso del fármaco.

Conclusión

La pirfenidona es el único tratamiento aprobado en Europa para los adultos con FPI leve a moderada, en tanto que en los Estados Unidos es uno de los 2 fármacos utilizados en la FPI. El fármaco se asoció con menor reducción de la CVF en los pacientes con FPI en los estudios CAPACITY 004 y ASCEND, pero no en el estudio CAPACITY 006. Los resultados del ASCEND y el análisis conjunto de los datos de los estudios CAPACITY sugieren que disminuye la declinación en la DC6M y prolonga la SLP; el análisis agrupado de los hallazgos de los 3 estudios también mostró una disminución de la mortalidad relacionada con la FPI y la mortalidad por cualquier causa.

En conclusión, la pirfenidona es un agente que se administra por vía oral en los pacientes con FPI leve a moderada; el tratamiento reduce los índices de declinación de la CVF y mejora la supervivencia.