Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica, progresiva e irreversible del pulmón que termina en insuficiencia respiratoria y la muerte; el pronóstico suele ser malo, con una mediana de supervivencia de 2 a 5 años. La pirfenidona fue el primer fármaco aprobado para la FPI en Europa, y en Estados Unidos también fue aprobada, junto con el nintedanib, para tratar este trastorno. La pirfenidona puede ser administrada vía oral y tiene efectos antiinflamatorios y antifibróticos secundarios a la modulación de varias citoquinas y factores de crecimiento (incluido el factor transformante beta y el factor de necrosis tumoral alfa). En cuatro ensayos clínicos de fase III, aleatorizados, a doble ciego y controlados, se evaluó su uso en la FPI, y este tratamiento se asoció con una reducción del deterioro de la función pulmonar, mejora de la supervivencia libre de progresión y reducción de la mortalidad por todas las causas y la relacionada con la FPI. Este fármaco suele ser bien tolerado, si bien se asoció con efectos adversos gastrointestinales y cutáneos (generalmente de gravedad leve a moderada), que no suelen provocar el abandono del tratamiento. El objetivo de la presente revisión fue resumir la experiencia clínica práctica sobre el uso de pirfenidona y discutir su seguridad y tolerabilidad sobre la base de datos observacionales de la vida real.

Ensayos clínicos y efectos adversos de la pirfenidona

En tres ensayos clínicos internacionales, aleatorizados y controlados con placebo, se analizó la utilidad de la pirfenidona; en estos estudios se incluyeron 435, 334 y 555 pacientes, y los diseños fueron similares, por lo que es posible juntar los datos y mejorar el cálculo de las magnitudes de los efectos. En un análisis combinado de 1247 individuos tratados se observó que el uso de este fármaco se asociaba con 48% menor riesgo de muerte en el primer año, en comparación con placebo (hazard ratio [HR]: 0.52, intervalo de confianza [IC] 95%: 0.31 a 0.87, p = 0.01), con una tasa de mortalidad por FPI durante el tratamiento por un año un 68% menor en el primer grupo (HR: 0.32, IC 95%: 0.14 a 0.76, p = 0.006). La magnitud del efecto sobre la mortalidad fue grande, y se detectó coherencia interna en los distintos análisis y subpoblaciones.

En cuanto a los efectos adversos más frecuentemente informados, se constataron eventos gastrointestinales en 623 pacientes tratados con pirfenidona: 32.4% presentó náuseas, 18.8%, diarrea, 16.1%, dispepsia y 11.4%, anorexia (en el grupo placebo estos porcentajes fueron 12.2%, 14.4%, 5% y 3.5%, respectivamente, y 624 sujetos tuvieron este tipo de eventos). Los efectos adversos dermatológicos más frecuentes fueron eritema (26.2% con pirfenidona y 7.7% con placebo) y fotosensibilidad (9.3% y 1.1%, en el mismo orden). Nueve individuos tratados con pirfenidona abandonaron el tratamiento por efectos adversos gastrointestinales (náuseas y vómitos) y 12 lo hicieron por toxicidad dermatológica. En estudios de extensión abierta a largo plazo (con características basales generalmente similares a las investigaciones originales, si bien la enfermedad había progresado en algunos pacientes), con hasta 1726 años de exposición de las personas, la mediana de tiempo de tratamiento fue de 163.3 semanas, la media de dosis diaria de pirfenidona fue de 2070 mg (máximo de 2403 mg) y los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron los mismos que aquellos de los estudios originales. El riesgo de abandono de la terapia por esta causa fue bajo, y se estimó una supervivencia del 69% tras 228 semanas (4.4 años), con un 50% de los pacientes tratados inicialmente con pirfenidona que aún recibían el fármaco tras 5 años de seguimiento. En el análisis interino de un estudio posterior a la comercialización que aún está en curso, se observó que los efectos adversos más frecuentemente asociados con el tratamiento eran náuseas, fatiga, disminución del apetito, pérdida de peso, eritema y fotosensibilidad; el 16% de los sujetos abandonó el tratamiento por efectos adversos. El ajuste activo de las dosis se vincula con mayores tasas de pacientes que continúan el tratamiento (hasta 69%) y menor abandono de la terapia por efectos adversos (20%). No se detectaron nuevos efectos adversos, y la tasa de eventos graves fue muy baja. Existen varios estudios de instituciones únicas en los que se informó la eficacia y la tolerabilidad de la pirfenidona en la práctica clínica real, y los autores consideran demostrado que estos parámetros, para este fármaco, son similares a los publicados en los ensayos clínicos previos, con buena estabilización de la enfermedad y prevención del deterioro de la función pulmonar. Existen indicios de que los efectos adversos gastrointestinales y cutáneos son más frecuentes en etapas tempranas de tratamiento, y las tasas son menores luego de un tiempo; se debería educar a los pacientes sobre este fenómeno con el fin de mejorar la tolerabilidad a la terapia y la adhesión terapéutica.

En promedio, 3 años después del diagnóstico de FPI se observa deterioro de la función pulmonar y la muerte de los pacientes, por lo que estos individuos deben comenzar tratamiento lo antes posible para evitar el deterioro irreversible y preservar la función pulmonar. En estadios leves a moderados de FPI existen beneficios asociados con la terapia, con menor deterioro de la función pulmonar y mejor supervivencia. Esta enfermedad cursa con destrucción y cicatrización progresivas de la arquitectura normal de los alvéolos pulmonares, por lo que no se debe esperar que el tejido pulmonar se normalice luego del tratamiento, pero sería posible modificar la historia natural del cuadro, con enlentecimiento del deterioro y prolongación de la supervivencia. Es importante que tanto los pacientes como los médicos tratantes entiendan este objetivo y las limitaciones de la terapia.

Algunas medidas que podrían ser eficaces para evitar los efectos adversos gastrointestinales son el consumo de pirfenidona con alimentos, incluso dividiendo las dosis a lo largo de la comida, o bien la reducción del número de comprimidos tomados hasta que mejore la tolerancia. Si los síntomas persisten, se puede sugerir a los pacientes que interrumpan el tratamiento por una o dos semanas y luego lo reinicien con aumento progresivo de las dosis. Algunos individuos podrían verse beneficiados con el uso de procinéticos o inhibidores de la bomba de protones. En cuanto a la prevención de las reacciones cutáneas, se sugiere evitar la exposición a luz solar, aplicar frecuentemente bloqueante solar y el uso de ropas protectoras. Si el eritema persiste se sugiere reducir las dosis de pirfenidona o, incluso, suspender el fármaco hasta por 15 días, y luego reiniciar la terapia con aumento lento de las dosis.

Conclusiones

En los ensayos clínicos aleatorizados en los que se probó el uso de pirfenidona se observó que este fármaco reduce significativamente la progresión de la FPI y la mortalidad asociada con esta enfermedad, y tanto en estas investigaciones como en las que se basan en la práctica clínica real el perfil de seguridad fue generalmente bueno, con adecuada tolerancia a largo plazo. El tratamiento y prevención de los efectos adversos, principalmente gastrointestinales y cutáneos, es importante para mantener la adhesión terapéutica, y se sugiere que los pacientes tomen los comprimidos con las comidas y eviten la exposición a luz solar.