Introducción 

En los Estados Unidos, la prevalencia de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), una forma de neumonía crónica intersticial fibrosante y progresiva de etiología desconocida, es de 14 a 42.7 por cada 100 000 personas, según la definición clínica que se utilice. El tabaquismo y la enfermedad por reflujo gastroesofágico representan algunos de los factores de riesgo. La declinación de la función pulmonar, valorada como la capacidad vital forzada (CVF), es la principal característica clínica de la FPI; de hecho, el estadio clínico suele establecerse en función de la CVF, expresada como porcentaje del valor esperado (CVF%).

A fines de 2014 se aprobaron 2 fármacos para el tratamiento de la FPI: la pirfenidona y el nintedanib; ambos se asocian con retraso de la progresión de la enfermedad. La pirfenidona ha sido evaluada en numerosos trabajos en fase III, por ejemplo, los estudios PIPF004 y PIPF006. En el primero de ellos, la pirfenidona reunió los objetivos, en cuanto al criterio principal de valoración, es decir, los cambios absolutos en la CVF% respecto de los valores basales; el tamaño del efecto fue de 4.4% (moderado). Este beneficio no se observó en el estudio PIPF006 y ninguna de las investigaciones mostró efectos favorables del tratamiento sobre la supervivencia. En respuesta a la solicitud de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, se diseñó el Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (ASCEND); en ese estudio se comprobó una reducción del índice de declinación de la CVF y una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión.

El nintedanib es un inhibidor de la tirosina-quinasa originalmente creado como un antiangiogénico para las enfermedades malignas. Dado que las vías de señalización celular relacionadas con los factores vasculares y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas podrían participar en la fisiopatogenia de la FPI, en el To Improve Pulmonary Fibrosis with BIBF 1120 (TOMORROW), el INPULSIS-1 y el INPULSIS-2 se analizó la posible utilidad del nintedanib en los pacientes con FPI. En esas investigaciones, el fármaco se asoció con mejoras significativas en la declinación de la CVF, respecto del placebo, con un perfil aceptable de seguridad.

Aunque los resultados de estos trabajos fueron incorporados en las guías más recientes de la FPI, ninguno de estos agentes está recomendado de manera incondicional. El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis en red fue identificar todos los tratamientos que han sido analizados, en alguna oportunidad, en la FPI, y determinar su eficacia mediante comparaciones indirectas. Para el análisis, la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad de causa respiratoria fueron los criterios clínicos de valoración.

Materiales y métodos

En la presente revisión sistemática y metanálisis se cuantificaron la eficacia y los efectos perjudiciales asociados con los tratamientos actuales contra la FPI. Se analizaron los ensayos publicados en inglés, de diseño aleatorizado, en los que se evaluaron los efectos de los agentes no esteroides. Si bien el tiempo de seguimiento de los estudios no se consideró una limitación, el criterio principal de valoración fue el efecto del tratamiento al año. La búsqueda bibliográfica y el análisis se realizaron sobre la base de los criterios del Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions y las pautas PRISMA.

Los artículos, publicados hasta 2014, se identificaron a partir de una búsqueda en MEDLINE, Embase y Cochrane Central Register of Controlled Trials. Se tuvieron en cuenta las características de los trabajos y de los enfermos incluidos, y las variables clínicas. Se consideraron la edad, el sexo, el peso, el tabaquismo, el tiempo que transcurrió desde el diagnóstico, el porcentaje de enfermos con FPI confirmada por estudio anatomopatológico y los tratamientos concomitantes, incluso, la proporción de pacientes que recibían corticosteroides. Se analizaron la CVF, el cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la CVF, la capacidad de difusión de monóxido de carbono, la saturación de oxígeno, el puntaje del St George Respiratory Questionnaire, la distancia de la caminata en 6 minutos, la mediana de la supervivencia, la mediana de la supervivencia libre de progresión, y la mortalidad global y específica por enfermedad respiratoria. La CVF y la capacidad de difusión de monóxido de carbono se analizaron como valores absolutos y como porcentajes de los valores esperados. La calidad de los estudios se determinó con el Cochrane Risk of Bias Tool.

El criterio principal de valoración para el presente trabajo fue el efecto del tratamiento sobre la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad por causas respiratorias, valorado como odds ratios. Los datos se analizaron con modelos de efectos fijos y aleatorios, con métodos bayesianos. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico de Brooks-Gelman-Rubin y el método de Monte-Carlo (menos de 5% de la desviación estándar de las estimaciones de los efectos). La posición de las terapias se estableció con el procedimiento de ranking acumulado SUCRA (surface under the cumulative ranking), el cual revela la probabilidad de que cada agente se ubique en primer lugar en el modelo, y la posibilidad de que un determinado tratamiento sea el más beneficioso (los valores más altos sugieren más probabilidades de efectos favorables).

Para los análisis se tuvieron en cuenta el riesgo de mortalidad y los parámetros de funcionalidad respiratoria, es decir, la CVF y la CVF%. Si bien la diferencia en la CVF de 2% a 6% se consideró, en algunos estudios, como una diferencia mínima clínicamente relevante, en muchos ensayos se refirió el porcentaje de enfermos con una caída de la CVF% ≥ 10%. Para el presente análisis, se consideraron ambas mediciones (CVF% y porcentaje de pacientes con declinación de la CVF% ≥ 10%).

Resultados

La búsqueda inicial permitió identificar 1168 estudios, 30 de los cuales reunieron los criterios de inclusión para la presente revisión. En los 30 trabajos se analizaron 16 formas de terapia en 6865 pacientes con FPI, en alrededor de 7305 personas/años de observación. Por lo tanto, fue posible crear 100, 66 y 6 pares de comparaciones para la valoración de la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad específica por enfermedades respiratorias y la CVF%, respectivamente.

Los tratamientos evaluados con mayor frecuencia fueron el interferón gamma IB, el nintedanib y la pirfenidona; para los análisis finales se tuvieron en cuenta los datos de la evolución clínica al año de terapia. Solo la CVF%, la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad específica por eventos respiratorios fueron los criterios de valoración referidos en todas las investigaciones y, por lo tanto, aptos para analizar en conjunto en la presente valoración.

En la mayoría de los ensayos, el fármaco en estudio se comparó con placebo; el tamaño de las muestras difirió sustancialmente de un estudio a otro. En cambio, los trabajos fueron bastante homogéneos en las características clínicas y demográficas. Los pacientes incluidos tenían entre 54 y 71 años en promedio, eran predominantemente hombres, y fumaban o habían fumado. El riesgo de sesgo en los trabajos fue bajo.

En los modelos de efectos fijos para la mortalidad específica por enfermedad respiratoria, solo 3 tratamientos (pirfenidona, nintedanib y warfarina) fueron significativamente superiores a la terapia combinada con N-acetilcisteína y azatioprina. Ninguna otra forma de tratamiento se asoció con efectos significativos y ninguno fue superior en eficacia respecto del placebo. En los modelos de efectos aleatorios ninguna comparación se asoció con efectos significativos.

Al considerar la mortalidad por cualquier causa, la terapia dual con N-acetilcisteína y azatioprina se relacionó con poca eficacia, en tanto que los efectos de la pirfenidona y el nintedanib estuvieron en el límite de la significación estadística. En términos de los 2 criterios de valoración de la mortalidad, el nintedanib y la pirfenidona fueron indistinguibles.

Aunque en todos los estudios se comunicó algún parámetro de funcionalidad respiratoria, los criterios de valoración en este sentido fueron sumamente variables. Los cambios absolutos en la CVF y la CVF% no fueron referidos en un número suficiente de trabajos, de modo que las interpretaciones de los resultados no fueron confiables.

Al evaluar el cambio en la CVF%, respecto de los valores basales, se comprobó una incertidumbre importante a juzgar por la amplitud de los intervalos de confianza. En cambio, cuando se consideró la declinación de la CVF% ≥ 10%, los hallazgos pudieron interpretarse mejor. La terapia con pirfenidona y nintedanib indujo mejoras significativas respecto del placebo, pero el beneficio de cada uno en comparación con el otro es dudoso.

Los valores del rango SUCRA para la mortalidad específica por causas respiratorias sugirieron beneficios para los pacientes tratados con pirfenidona y nintedanib; las mismas tendencias se registraron para la mortalidad por cualquier causa y la declinación de la CFV% ≥ 10%. El macitentán también fue eficaz en cuanto a la mortalidad global.

Los resultados de concordancia y heterogeneidad señalaron diferencias mínimas para los modificadores de los efectos entre los grupos. Los valores del estadístico I² fueron de 0.62, 0.24 y 0.19 para la mortalidad por causas respiratorias, la mortalidad por cualquier causa y la declinación de la CVF% ≥ 10%, respectivamente, de modo que la heterogeneidad no impidió el análisis cuantitativo conjunto.

Conclusiones

La presente revisión ha sido la más completa realizada hasta ahora sobre los tratamientos contra la FPI. Otros metanálisis de buena calidad efectuados con anterioridad no incluyeron los fármacos más recientes. Sin embargo, las nuevas opciones terapéuticas aprobadas por la FDA han significado avances importantes en el abordaje de los pacientes con FPI. Los resultados de la presente revisión confirman que, respecto de numerosos tratamientos evaluados, la pirfenidona y el nintedanib reducen los índices de progresión de la enfermedad, a juzgar por el índice de declinación de la CVF en el transcurso de un año de terapia, en pacientes enrolados en trabajos clínicos aleatorizados.

Se comprobó que si bien ambos fármacos disminuyen el riesgo de deterioro funcional pulmonar, las consecuencias del tratamiento sobre la mortalidad a largo plazo siguen siendo dudosas, probablemente como consecuencia de que las variables consideradas para la aprobación de las distintas alternativas terapéuticas pudieron haber sido ser erróneas. En el caso de la FPI, una enfermedad infrecuente, pero con consecuencias clínicas muy adversas, esta probabilidad merece una consideración especial. De hecho, las mejoras encontradas en las variables de función pulmonar no se han reflejado en mejorías semejantes en el riesgo de mortalidad. La información global más reciente sugiere, entonces, que en la FPI, la CVF podría ser un correlato, pero no un marcador confiable de la evolución clínica.

La revisión puso de manifiesto la falta de uniformidad de los criterios de función pulmonar tenidos en cuenta; sin duda, este aspecto deberá ser considerado y mejorado en las investigaciones futuras.

La variabilidad en la forma de referir los resultados en los distintos trabajos clínicos fue una de las limitaciones de la presente revisión. Además, aunque las consecuencias de la heterogeneidad parecieron mínimas, la consideración global de un espectro tan amplio de tratamientos y poblaciones fue otra limitación que debe contemplarse. Las diferencias en los criterios de inclusión y exclusión aplicados en cada investigación complican la generalización de los hallazgos a la totalidad de los enfermos con FPI.

La pirfenidona y el nintedanib fueron aprobados para el tratamiento de la FPI a partir de sus efectos en las pruebas de función pulmonar. Sin embargo, los beneficios sobre la mortalidad son mucho menos precisos. Por último, se requiere más investigación para determinar las consecuencias del uso de estos dos agentes a largo plazo, para lo cual más enfermos deberán ser tratados por períodos prolongados en el ámbito de la práctica diaria.  A modo de conclusión, los autores consideran que los hallazgos referidos en la presente oportunidad no pueden expresarse como recomendaciones de tratamiento de la FPI, ya que éstas derivan de guías de práctica clínica y de guías basadas en la evidencia.