Introducción y objetivos

El uso del muramil tripéptido fosfatidiletanolamina encapsulado en liposomas (L-MTP-PE) para el tratamiento de los pacientes con cáncer fue evaluado en diferentes estudios. Esta droga es un activador de los macrófagos que puede emplearse en combinación con la quimioterapia en pacientes con osteosarcoma. Como resultado, se observa una mejoría de la supervivencia.

En el presente estudio se evaluó el uso de L-MTP-PE en pacientes con osteosarcoma.

Estudios sobre el uso de L-MTP-PE en presencia de osteosarcoma

El L-MTP-PE tiene un nivel moderado de toxicidad y sus efectos adversos más frecuentes incluyen la fiebre y los escalofríos. Su administración aumenta la actividad tumoricida de los monocitos periféricos y de los macrófagos tisulares. La droga sería especialmente beneficiosa para disminuir las metástasis pulmonares. Si bien en un principio la mayoría de los pacientes con osteosarcoma no presentan metástasis clínicamente detectables, la ausencia de tratamiento sistémico generalmente se asocia con la aparición de metástasis. Debido a que las primeras metástasis del osteosarcoma se ubican en el pulmón, la administración de L-MTP-PE resulta potencialmente beneficiosa. Según los resultados de un estudio efectuado en perros, el uso de L-MTP-PE mejora significativamente la supervivencia media en presencia de osteosarcoma.

En un estudio clínico de fase II se informaron beneficios ante el tratamiento a largo plazo con L-MTP-PE en pacientes con osteosarcoma metastásico en términos de progresión libre de enfermedad. Además, se observaron ventajas ante la administración de la droga a largo plazo. En otro estudio de fase II se evaluó la administración de ifosfamida y L-MTP-PE en pacientes con osteosarcoma pulmonar metastásico que habían presentado recurrencias luego del tratamiento inicial quirúrgico y quimioterápico. El tratamiento combinado se asoció con un aumento del nivel de citoquinas similar frente al observado al administrar L-MTP-PE sin ifosfamida. No obstante, los tumores pulmonares resecados presentaron tanto necrosis vinculada con la quimioterapia, como fibrosis e inflamación asociadas con el uso de L-MTP-PE.

Estudio prospectivo de fase III

Los datos obtenidos en estudios de fase I y II fundamentaron el diseño de un estudio aleatorizado de fase III en pacientes con osteosarcoma. En el momento del diseño de dicho estudio, los investigadores se propusieron evaluar si el agregado de ifosfamida al tratamiento con cisplatino, doxorrubicina y metotrexato en dosis elevadas mejoraría la evolución de los pacientes con osteosarcoma. En segundo lugar, evaluaron si el agregado de L-MTP-PE al esquema de quimioterapia mejoraría los resultados.

Debido a que el osteosarcoma es una enfermedad infrecuente, fue necesario utilizar un diseño factorial. En una primera instancia, todos los pacientes tratados con ifosfamida, cisplatino, doxorrubicina y metotrexato (esquema B) fueron comparados con aquellos tratados con cisplatino, doxorrubicina y metotrexato (esquema A), sin importar la asignación al tratamiento con L-MTP-PE. Luego, se compararon los pacientes asignados al tratamiento con L-MTP-PE frente a aquellos no asignados a dicho tratamiento, sin tener en cuenta el esquema de quimioterapia asignado. En dicho análisis se asumió la ausencia de interacciones entre ambas intervenciones, lo cual pudo corroborarse al finalizar el estudio. 

Los pacientes recibieron los esquemas A o B de quimioterapia inicial, seguida por la resección quirúrgica definitiva del tumor primario y, a continuación, por quimioterapia adyuvante. Debido a que el efecto máximo del L-MTP-PE tiene lugar contra la enfermedad residual mínima, el tratamiento con L-MTP-PE fue iniciado luego de la resección del tumor primario. Los grupos que no recibieron L-MTP-PE se denominaron, de acuerdo con el esquema de quimioterapia administrado, A y B. Asimismo, los grupos que recibieron L-MTP-PE fueron denominados A+ y B+. El total de participantes fue 677. Los grupos A y B no difirieron en cuanto a la frecuencia de necrosis luego de la quimioterapia inicial. Tampoco se observaron diferencias en términos de toxicidad, aun al agregar L-MTP-PE.

Luego de 9 años de estudio, los autores concluyeron que la probabilidad de supervivencia general o libre de eventos no difirió entre los grupos A y B. En segundo lugar, los pacientes tratados con L-MTP-PE presentaron una mejoría de la supervivencia libre de eventos en comparación con los pacientes que no recibieron la droga. Asimismo, se observó una mejoría significativa de la supervivencia general de los pacientes que recibieron L-MTP-PE.

Según los datos disponibles, el nivel elevado de necrosis tumoral se asocia con un pronóstico más favorable en términos de probabilidad de recurrencias. Los resultados del estudio indicaron que el nivel de necrosis fue más bajo en el grupo A+. Esto explicaría la ausencia aparente de mejoría en términos de supervivencia libre de eventos entre los pacientes del grupo A+. La realización de un análisis adicional en el grupo de pacientes menores de 16 años permitió apreciar la mejoría de la supervivencia libre de eventos ante el agregado de L-MTP-PE al esquema de quimioterapia A o B. Es decir, en pacientes jóvenes con osteosarcoma, el agregado de L-MTP-PE al esquema de quimioterapia con 3 o 4 drogas resulta en una mejoría similar de la supervivencia general y libre de eventos.

En cuanto a los resultados del estudio de fase III en pacientes con osteosarcoma metastásico, no se observaron diferencias ante la administración de un esquema de quimioterapia con 3 o 4 fármacos, en términos de supervivencia general o libre de eventos. Dicha supervivencia fue superior entre los pacientes que recibieron L-MTP-PE en comparación con aquellos que no recibieron la droga.

Autorización del uso de L-MTP-PE

El L-MTP-PE se comercializa como MEPACT o mifamurtida. Fue aprobado por la European Medicines Agency para el tratamiento de los pacientes con osteosarcoma no metastásico de inicio reciente. En la actualidad se utiliza en individuos con osteosarcoma, residentes en diferentes países, aunque en Estados Unidos continua en etapa de investigación. Hasta el momento, el L-MTP-PE es la única droga con acción sobre el sistema inmunitario que cuenta con aprobación para su uso en combinación con la quimioterapia en pacientes con sarcoma. Su empleo afectó significativamente la supervivencia a largo plazo de numerosos niños con osteosarcoma y se asoció con un perfil aceptable de toxicidad; no obstante, es necesario contar con más estudios sobre el uso de este fármaco.