Introducción y objetivos

Se estima que la prevalencia de trastorno bipolar tipo I (TBP-I) a lo largo de la vida en la población estadounidense es del 1%. Esta enfermedad puede generar disfunción grave. Si bien en general se presta más atención al tratamiento de los síntomas de manía, los síntomas depresivos son más frecuentes, generan más discapacidad y aumentan el riesgo de suicidio. Lamentablemente, aún no se cuenta con opciones terapéuticas eficaces para los pacientes con depresión bipolar tipo I.

El armodafinilo es un agonista dopaminérgico indirecto que promueve la vigilia, pero tiene un perfil farmacológico diferente al de la anfetamina y el metilfenidato. En la actualidad está aprobado para el tratamiento de los pacientes con somnolencia excesiva asociada con cuadros como la narcolepsia o la apnea obstructiva del sueño. Según lo informado, el empleo de armodafinilo como complemento del tratamiento con litio, ácido valproico u olanzapina en pacientes con depresión bipolar tipo I se asoció con la mejoría significativa de los síntomas depresivos en comparación con el placebo. Dicha mejoría pudo apreciarse ante la aplicación del 30-Item Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated (IDS-C₃₀).

Como consecuencia de los hallazgos mencionados, se llevó a cabo un programa de estudio en fase III con el fin de evaluar la eficacia y la seguridad potencial de la droga en pacientes con depresión bipolar tipo I. Este programa incluyó 3 estudios de fase aguda y un estudio abierto de extensión a largo plazo. Los estudios de fase aguda arrojaron resultados insuficientes acerca de la eficacia del armodafinilo como complemento terapéutico en pacientes con depresión bipolar tipo I, con lo cual la droga no fue estudiada con mayor profundidad para esta indicación.

El presente estudio se llevó a cabo con el fin de informar los resultados obtenidos en un estudio abierto de extensión a largo plazo, efectuado para evaluar si la administración complementaria de armodafinilo en pacientes con depresión bipolar tipo I resulta segura y bien tolerada. En segundo lugar, se evaluó la eficacia de la droga para disminuir los síntomas depresivos y mejorar el funcionamiento general.

Pacientes y métodos

El estudio fue abierto, en fase III y multicéntrico. La administración de armodafinilo tuvo lugar durante 6 meses en dosis de 150 y 200 mg/día, en combinación con la terapia de mantenimiento administrada en los pacientes con TBP-I. Los participantes habían completado alguno de los 3 estudios de fase aguda, de 8 semanas de duración, ya mencionados. Solo se incluyeron individuos adultos con TBP tipo I que cursaban un episodio depresivo mayor y requerían la continuidad del tratamiento. Además, los participantes presentaban un puntaje menor o igual a 14 en la Young Mania Rating Scale (YMRS) y recibían 1 o 2 estabilizadores del estado de ánimo.

Los pacientes fueron evaluados en forma periódica con el fin de conocer el efecto del tratamiento y evaluar la aparición de eventos adversos. Además de la medición de los signos vitales y los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos, los participantes fueron evaluados mediante escalas como la YMRS, la Columbia-Suicide Severity Rating Scale-Since Last Visit (C-SSRS-SLV) y el Insomnia Severity Index (ISI). También se aplicó la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), la escala Clinician Global Impression of Severity (CGI-S), el 16-Item Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated (QIDS-C₁₆) y la escala Global Assessment of Functioning (GAF).

Resultados

Quinientos seis pacientes completaron los 6 meses de seguimiento, en tanto que 361 sujetos abandonaron el estudio. La media de edad fue de 44.2 años. El 61% de los pacientes eran mujeres, en tanto que el 82% eran de origen caucásico. El 49% de los pacientes presentó al menos un evento adverso, en tanto que el 25% tuvo cuadros relacionados con el tratamiento, de acuerdo con el criterio del investigador.

Los eventos adversos más frecuentes incluyeron las cefaleas, el insomnio y la ansiedad. En general, los cuadros fueron leves a moderados. El 3% de los pacientes presentó un evento adverso grave, en tanto que el 7% de los pacientes abandonó el estudio debido a la aparición de eventos adversos. En este último caso, los cuadros observados fueron la manía, la ansiedad, la depresión, las náuseas, el insomnio y la hipomanía. Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron la manía, la psicosis, la colecistitis aguda, la hepatitis aguda y la ideación suicida, entre otros cuadros. Cuatro pacientes presentaron reacciones dermatológicas vinculadas con la droga administrada. No se registraron cambios significativos en los parámetros de laboratorio, los signos vitales y el electrocardiograma.

Los resultados de las escalas YMRS, HAM-A e ISI indicaron mejoría clínica. La disminución de los síntomas depresivos tuvo lugar en cada evaluación durante los 6 meses de tratamiento con armodafinilo. Asimismo, se observó la disminución del puntaje de la escala CGI-S y la mejoría del resultado de la escala GAF.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente estudio, la administración complementaria de armodafinilo fue bien tolerada por la mayoría de los pacientes. Debe considerarse que, en general, los pacientes con TBP responden en forma insuficiente al tratamiento antidepresivo estándar. Además, este tratamiento se asocia con riesgo potencial de viraje del estado de ánimo aun ante la administración de estabilizadores del estado de ánimo. Según lo informado, el riesgo de viraje maníaco es inferior ante la administración de bupropión en comparación con el empleo de otros antidepresivos. El bupropión inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina y su empleo podría mejorar los síntomas depresivos, sin modificar significativamente el puntaje de la YMRS o generar viraje maníaco o hipomaníaco.

La administración de modafinilo fue evaluada en un estudio controlado con placebo, de 6 semanas de duración, realizado en pacientes tratados con estabilizadores del estado de ánimo y antidepresivos. La frecuencia de viraje maníaco no difirió entre los pacientes tratados con modafinilo y aquellos que recibieron placebo. El tratamiento complementario con armodafinilo también fue evaluado en un estudio realizado en pacientes bipolares tipo I que cursaban episodios depresivos. Los resultados obtenidos indicaron la ausencia de diferencias frente al placebo en términos de aparición de viraje maníaco.

Los resultados obtenidos en el presente estudio indicaron la mejoría de la sintomatología depresiva ante la administración de armodafinilo. En coincidencia con lo informado en estudios anteriores, no se observaron cambios significativos del resultado de la YMRS en los pacientes que recibieron la droga. Tampoco se observó aumento significativo del riesgo de suicidio ante el tratamiento con armodafinilo. Asimismo, los puntajes de las escalas YMRS, HAM-A e ISI mejoraron durante los 6 meses de tratamiento con armodafinilo. Es decir, la administración de la droga se asoció con baja probabilidad de viraje maníaco o hipomaníaco, ansiedad o insomnio. Debe destacarse que el armodafinilo no generó cambios significativos de los parámetros de laboratorio o de los signos vitales. Si bien no se contó con un grupo control, es posible indicar los beneficios del armodafinilo en términos de mejoría de los síntomas depresivos. Es decir, el armodafinilo tendría beneficios a largo plazo en pacientes con depresión bipolar tipo I, aunque hasta el momento su empleo no fue aprobado con fines preventivos en dicha población.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca el diseño abierto y la ausencia de un grupo control. Además, es posible que exista un sesgo de selección debido a la inclusión de los pacientes que completaron los estudios de fase aguda y, en consecuencia, toleraron la medicación. No se contó con evaluaciones del funcionamiento cognitivo de los pacientes. Además, la administración concomitante de estabilizadores del estado de ánimo pudo haber afectado los resultados.

Conclusión

El armodafinilo resultó seguro y bien tolerado como complemento del tratamiento de los pacientes con depresión bipolar tipo I. La administración de la droga se asoció con índices bajos de acatisia, náuseas, sedación o somnolencia, aumento ponderal, manía, tendencia suicida y ausencia de empeoramiento del nivel de ansiedad o insomnio. También se observaron beneficios en términos de sintomatología depresiva y funcionamiento, aunque al interpretar los resultados es necesario considerar las limitaciones del presente estudio.