Introducción

Luego de una lesión medular (LM), frecuentemente quedan secuelas de dolor de diferentes tipos, intensidad y duración. Aproximadamente el 65% de estos pacientes sufre de dolor crónico. Paralelamente, el dolor neuropático, secundario a una lesión del sistema sensorial, es un tipo de dolor que puede aparecer espontáneamente o ser producido por estímulos. Se trata con anticonculsivos, antidepresivos y analgésicos, pero suele ser crónico, intenso y refractario al tratamiento. Se constató que hasta el 40% de los pacientes con LM tiene dolor neuropático 5 años después de la lesión, lo que deteriora la calidad de vida.

Por otra parte, aproximadamente el 40% de los pacientes con dolor crónico, presenta insomnio de conciliación o de mantenimiento. El sueño y el dolor se influencian recíprocamente, y es por ello que las normas del tratamiento del dolor crónico indican también el cuidado del sueño.

La pregabalina es el único fármaco aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del dolor neuropático secundario a LM. Este fármaco, un ligando de los receptores alfa₂delta, mostró eficacia en dos ensayos aleatorizados, controlados con placebo, de gran escala, de 12 y 16 semanas, en pacientes con LM con dolor neuropático. En éstos, el tratamiento con 150 a 600 mg/día de pregabalina se asoció con disminución del dolor y mejora del sueño significativamente superiores al placebo durante la primera semana, que se mantuvieron durante todo el estudio. Sin embargo, no se conocen exactamente los efectos de la pregabalina los primeros días inmediatamente después de iniciado el tratamiento.

En el presente trabajo se examinó la información de estos estudios para entender más profundamente el momento en que comienza el efecto terapéutico de la pregabalina.

Métodos

Los datos para este análisis retrospectivo fueron tomados de 2 ensayos controlados con placebo, efectuados con pregabalina en dosis de 150 a 600 mg/día, durante 14 días, para el tratamiento del dolor neuropático asociado con LM. Uno de los estudios fue realizado en Australia (Siddall y col.) y el otro en Chile, China, Colombia, República Checa, Hong Kong, India, Japón, Filipinas, Rusia y los Estados Unidos (Cárdenas y col.). Los criterios de inclusión, similares en ambos, fueron: edad mayor de 18 años; LM completa o incompleta de más de 12 meses de evolución; dolor neuropático debajo del nivel de la lesión, continuo por 3 meses o con remisiones y recaídas por 6 meses; media de puntaje de dolor de 4, en una escala de 0 (sin dolor) a 10 (el peor dolor posible), en los 7 días previos al estudio. Se permitió el uso asociado de fármacos que pueden afectar el dolor, incluidos tramadol, opioides, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina y antiepilépticos.

Los sujetos recibieron placebo o pregabalina en una dosis inicial de 150 mg/día, que podía ajustarse durante las primeras 4 semanas, y luego se mantuvo durante el resto del estudio (9 o 12 semanas).

Los dos ensayos recolectaron datos proporcionados diariamente por los pacientes, quienes evaluaban, en las 24 horas previas, el dolor en una escala de 0 a 10 y la interferencia del sueño relacionada con el dolor (ISRD) en una escala de 0 (el dolor no interfirió con el sueño) a 10 (el dolor interfirió completamente con el sueño).

Se compararon con los datos de inicio y entre los grupos de pregabalina y de placebo, los cambios en los promedios grupales diarios de los puntajes de dolor y de ISRD, durante 14 días. También se investigó el tiempo requerido para producir una disminución mayor o igual a un punto en las medias de los puntajes utilizados, en los pacientes que presentaron respuesta significativa y sostenida al tratamiento con pregabalina (mejoría mayor o igual al 30% en comparación con los datos basales).

Todos los individuos fueron divididos, además, en dos grupos: uno que recibía concomitantemente otros fármacos para el dolor neuropático y otro grupo que no recibía tratamiento concomitante.

Resultados

En total, 70 sujetos en el estudio de Siddall y col. y 111 pacientes en el de Cárdenas y col. fueron tratados con pregabalina. Los que recibieron placebo fueron 67 y 108, respectivamente. En ambos trabajos, los datos demográficos y los puntajes basales fueron similares entre ambos grupos.

La pregabalina fue eficaz en mejorar significativamente las medias del puntaje de dolor, en comparación tanto con los datos de inicio como con el placebo. Dicha mejora comenzó en el día 1 en el estudio de Siddall y col. (-1.15, p < 0.001) y en el día 2 en el de Cárdenas y col. (-0.52, p = 0.007), eficacia que luego mantuvo su significación hasta el día 14.

La pregabalina también mejoró significativamente, en ambos ensayos, las medias del puntaje de la ISRD durante los 14 días analizados, en comparación con el inicio y con el placebo. El momento en el que comenzó esta mejoría fue en el día 1 en los dos trabajos (-0.93 en el de Siddall y col. [p < 0.001] y -0.73 en el de Cárdenas y col., p = 0.001).

Los pacientes que alcanzaron una respuesta al tratamiento mayor o igual al 30% fueron analizados para conocer el tiempo necesario para lograr una reducción mayor o igual a un punto en las medias del puntaje del dolor y de la ISRD. En ambos ensayos, el tiempo fue significativamente menor en los sujetos que recibieron pregabalina, en comparación con los que recibieron placebo. En el estudio de Siddall y col., al menos el 25% de los individuos tratados con pregabalina alcanzaron una reducción mayor o igual a un punto del puntaje de dolor en el día 3, mientras que los que recibieron placebo no fueron suficientes para hacer una evaluación (p = 0.001). En el estudio de Cárdenas y col., al menos el 25% de los pacientes informaron una disminución mayor o igual a un punto en las medias de los puntajes de dolor en el día 4, mientras que los que recibieron placebo lo hicieron en el día 10 (p = 0.036).

El tiempo que tardó en producirse una disminución mayor o igual a un punto en la media del puntaje de la ISRD también fue significativamente menor en los pacientes tratados con pregabalina, en comparación con los que recibieron placebo. Así, en el estudio de Siddall y col., al menos el 25% lo lograron en el día 2, mientras que los que recibieron placebo no alcanzaron este alivio en número suficiente como para ser evaluados (p < 0.001). En el estudio de Cárdenas y col., al menos el 25% de los pacientes tratados con pregabalina lo alcanzaron en el día 3 y los que recibieron placebo, en el día 21 (p < 0.001).

En ambos trabajos, los participantes estaban autorizados a recibir otros fármacos para el alivio del dolor neuropático. Para evaluar si estas drogas afectaron la respuesta ofrecida por la pregabalina, se compararon el momento de la mejoría significativa de los puntajes de dolor y de la ISRD entre el grupo que recibió otros fármacos concomitantes, con el grupo que no los recibió. El momento en que aparece alivio significativo de los síntomas con pregabalina fue en el día 1 para el dolor y para la ISRD, independientemente del uso o no de otros fármacos (p < 0.002).

Discusión

En este análisis retrospectivo, la pregabalina proporcionó un alivio rápido del dolor neuropático relacionado con LM: dentro de los primeros 2 días. Además, los efectos colaterales informados se vincularon con lo esperado para esta droga, dado su perfil de seguridad. Los autores consideran que conocer el momento en que la pregabalina ejerce su efecto terapéutico, permite ajustar las expectativas de los profesionales y de los pacientes.

Asimismo, recomiendan el tratamiento con pregabalina en dosis de 150 mg/día, con la posibilidad de aumentarlo hasta 600 mg/día, en función de las necesidades y la tolerabilidad de cada individuo. En ambos ensayos, la disminución significativa del dolor comenzó a observarse dentro de los primeros días luego de iniciado el tratamiento, con dosis de 150 mg/día, aunque el efecto máximo no se consigue con estas cantidades. Las dosis de mantenimiento fueron, en promedio, de 460 mg/día y de 410 mg/día en los estudios de Siddall y col. y de Cárdenas y col., respectivamente.

El sueño se ve afectado en la LM, como sucede con muchas afecciones con dolor crónico. En el presente trabajo, la pregabalina demostró ser significativamente más eficaz que el placebo en reducir la ISRD desde el primer día de tratamiento. De igual manera, el alivio del dolor y de la ISRD comenzó a ser manifiesto con la dosis inicial recomendada de 150 mg/día. Cabe señalar que, aunque este fármaco disminuyó la ISRD, no está formalmente indicado en el tratamiento de los trastornos del sueño.

Los 2 estudios analizados son los primeros en tener muestras de pacientes con LM del tamaño necesario para permitir el examen de los efectos de otros tratamientos concomitantes. Podría argumentarse que el uso de éstos pudo haber contribuido a la rápida respuesta de la pregabalina. Pero la mejoría significativa en los puntajes de dolor y de la ISRD se produjo en el primer día de tratamiento, independientemente del consumo o no de otros fármacos. Es decir, éstos no afectaron el resultado.

En este estudio retrospectivo se halló que el momento en que actuó la pregabalina en los pacientes con LM fue similar a lo verificado en otras poblaciones. En un análisis de los datos de 9 ensayos con pregabalina controlados con placebo, en pacientes con dolor neuropático secundario a polineuropatía periférica diabética y neuralgia posherpética, se demostró su efecto dentro de los 2 días de comenzado el tratamiento. Además, en una investigación retrospectiva de 16 estudios con pregabalina controladas con placebo, en poblaciones con estas mismas afecciones, el tiempo para producir alivio significativo de la ISRD, fue de 1 a 2 días. De igual manera, un análisis retrospectivo de 4 ensayos controlados con placebo en pacientes con fibromialgia informó una mejoría significativa del dolor y de la calidad del sueño dentro de los primeros 2 días de iniciado el tratamiento.

Son pocos los estudios controlados en forma positiva para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes con LM y ninguno evaluó el momento en que comenzó el efecto terapéutico. Por ejemplo, el tramadol, un opioide e inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, disminuyó los puntajes de dolor luego de 4 semanas. En otro estudio, la amitriptilina, un antidepresivo tricíclico, redujo significativamente, en comparación con difenhidramina y gabapentín, los puntajes de dolor luego de 8 semanas. En éste, los puntajes de dolor fueron menores para amitriptilina luego de las 2 semanas y, aunque se mantuvieron durante el resto del seguimiento, no es claro si estas diferencias fueron significativas. Además, las conclusiones se vieron limitadas por el tamaño pequeño de la muestra (22 sujetos completaron el estudio) y el diseño cruzado triple. Finalmente, aunque los ensayos con gabapentín para el dolor neuropático secundario a LM suelen ser negativos, un estudio pequeño (n = 5) demostró una mejoría significativa luego de 2 semanas de tratamiento.

En este sentido, es importante recalcar que la pregabalina es el único fármaco con un nivel A de evidencia para el tratamiento del dolor neuropático relacionado con LM, según las normas de la European Federation of Neurological Societies.

Como limitaciones del trabajo, los autores refieren que los estudios analizados no estaban dirigidos a investigar el tiempo de respuesta del fármaco. Aun más, el análisis de los datos estuvo basado solamente en las diferencias estadísticas, producidas grupalmente, entre la pregabalina y el placebo, y no proporcionó información individual de cada paciente. Por lo tanto, es probable que algunos hayan conseguido una gran mejoría, mientras que otros, menos o ninguna mejoría. Se intentó analizar el efecto individual examinando el tiempo que tomó llegar a un margen definido de mejoría (disminución mayor o igual a un punto en los promedios de los puntajes) en los pacientes que informaron una respuesta significativa (disminución del 30%). Los sujetos tratados con pregabalina alcanzaron este objetivo para el dolor y la ISRD significativamente más rápido que aquellos que recibieron placebo.

En líneas generales, la información que aporta este análisis demuestra que la pregabalina ejerce su efecto en forma rápida. Los autores piensan que estos hallazgos deben ser usados sólo como guía para médicos y pacientes, para saber cuándo esperar la respuesta clínica de este fármaco.