Introducción

La primera descripción de una paciente con poca respuesta ovárica escasa (ROE) en los ciclos de fertilización in vitro (FIV) se realizó hace 28 años, pero todavía hay heterogeneidad en la definición, por lo que surge la necesidad de contar con una definición aceptada internacionalmente, que pueda usarse universalmente en los distintos estudios para comparar los resultados y las intervenciones pertinentes en FIV. En marzo de 2010 se realizó en Bolonia una reunión de un grupo de trabajo de la European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), con el fin de establecer una definición de ROE. En este artículo se presentan los criterios propuestos para la definición de ROE y la base racional para la adopción universal de esta definición.

Necesidad de un consenso para la definición de ROE

El objetivo de la estimulación ovárica en la FIV es el reclutamiento de múltiples folículos y la escasa respuesta a la estimulación ovárica usualmente indica una disminución en la respuesta folicular, que resulta en un menor número de ovocitos recuperados.

La falta de una definición uniforme de ROE hace imposible comparar estudios y muy difícil elaborar o evaluar cualquier protocolo diseñado para mejorar los resultados.

Metodología para llegar a un consenso

Se arribó a un acuerdo en los siguientes temas. En primer lugar, los factores de riesgo para ROE están representados por la edad de 40 años o más y por las condiciones genéticas (aberraciones cromosómicas numéricas y estructurales, mutaciones o variabilidad en genes específicos; por ejemplo, el síndrome de Turner) o adquiridas conocidas (infección pelviana, endometriomas ováricos, cirugía de quistes ováricos, quimioterapia, especialmente con agentes alquilantes, acortamiento del período menstrual) posiblemente relacionadas con una menor cantidad de folículos remanentes. En la Figura 1 se muestra la relación entre la edad y la ROE (ciclos cancelados debido a respuesta ovárica ausente o escasa o la recolección de 3 ovocitos o menos) en 3825 mujeres. Como es esperable, la prevalencia de ROE aumenta con la edad y en las mujeres de más de 40 años es superior al 50%. En segundo lugar, la ROE está representada por un ciclo cancelado (con desarrollo de menos de 3 folículos) o la recolección de menos de 4 ovocitos en respuesta a un protocolo de estimulación ovárica con por lo menos 150 UI de hormona foliculoestimulante (FSH) por día. Los parámetros de madurez ovocitaria no se incluyeron en esta definición. Si bien las pruebas científicas son limitadas, el valor de corte de 4 ovocitos es el más utilizado en la bibliografía (Tabla 1). La misma definición se adoptó por el Evian Annual Reproduction Group en 2008. Sin embargo, a los fines del presente documento, es importante distinguir entre los protocolos de estimulación convencionales y leves. Si el protocolo de FIV es leve, la recolección de menos de 4 ovocitos no debe considerarse poca respuesta. En tercer lugar, hay marcadores que pueden ayudar a predecir la ROE. Entre ellos, el recuento folicular antral (RFA) y la hormona anti-Mulleriana (AMH) tienen la mejor sensibilidad y especificidad, aunque incluso con el mejor marcador se asoció con un 10% a 20% de falsos positivos. La elección de un marcador puede depender de la organización, el ámbito, la disponibilidad del equipamiento o las condiciones relacionadas con la paciente. En algunos casos, las mujeres son sometidas a más de un marcador. A los fines de este documento, se considera una única prueba como suficiente y el RFA es el más utilizado en la práctica clínica diaria, probablemente por la amplia disponibilidad de acceso a la realización de ecografías. Por último, cada criterio (factor de riesgo, ciclo previo o prueba de reserva ovárica) utilizado por sí solo es insuficiente para identificar a las mujeres con la mayor probabilidad de tener una ROE real y en cada persona deben estar presentes más de un criterio.

Resultados

Definición de ROE

Se arribó a un consenso sobre los criterios mínimos necesarios para definir ROE. Deben estar presentes por lo menos 2 de 3 de los siguientes: edad materna avanzada (40 años o más) o cualquier otro factor de riesgo de ROE; ROE previa (3 ovocitos o menos en un protocolo de estimulación convencional) y una prueba de reserva ovárica anormal (RFA < 5 a 7 folículos o AMH < 0.5 a 1.1 ng/ml). Dos episodios de ROE después de una estimulación máxima son suficientes para definir una respuesta escasa en ausencia de edad materna avanzada o pruebas de reserva ovárica anormales.

Por definición, el término ROE se refiere a la respuesta ovárica y, por ende, se considera esencial para el diagnóstico la realización de un ciclo de estimulación. No obstante, las mujeres de más de 40 años con pruebas de reserva ovárica anormales pueden clasificarse como con baja respuesta dado que ambos factores pueden indicar una reserva ovárica disminuida y actúan como marcador indirecto de un ciclo de estimulación ovárica. El concepto más adecuado en estos casos, sería de ROE esperada.

Conclusiones

Según los autores, la definición propuesta en el presente artículo representa el primer intento realista de la comunidad científica (ESHRE) de estandarizar la definición de ROE de un modo simple y reproducible. Si esta definición de ROE se adopta uniformemente como el criterio de mínima para seleccionar a los participantes de futuros estudios clínicos, podrán evaluarse poblaciones más homogéneas con nuevos protocolos. Además, al reducir el sesgo causado por una definición espuria, será posible comparar los resultados entre las diferentes investigaciones y obtener conclusiones válidas. La utilización de una definición estándar permitirá estimar la incidencia de ROE. Los autores aclaran que el objetivo de este documento es identificar la ROE sólo con fines de investigación para incluir poblaciones homogéneas en ensayos futuros y evaluar nuevas estrategias, y no para excluir a las pacientes con mal pronóstico de los programas de FIV. Cada definición adoptada no tiene un valor absoluto en predecir el pronóstico, ya que está ampliamente demostrado que las mujeres con escasa respuesta pueden embarazarse y tener nacimientos sanos. Especialmente, las mujeres con ROE más jóvenes tienen un pronóstico diferente que las de mayor edad y su pesquisa es controvertida.