Introducción

La principal causa de fallas en la implantación, abortos espontáneos y anomalías congénitas es la aneuploidía, el tipo más frecuente de anormalidad cromosómica. Con el objetivo de evaluar la composición genética de los embriones y permitir la selección de aquellos no afectados genéticamente, las biopsias asociadas con técnicas de diagnóstico genético preimplantacional (DGP) son fundamentales en el contexto de las tecnologías de reproducción asistida. Si bien anteriormente el uso del DGP sólo buscaba detectar el riesgo de enfermedades monogénicas hereditarias ligadas al sexo, en los últimos años su indicación se expandió para realizar el cribado para aneuploidía (DGP-A) en los 24 cromosomas en embriones con cariotipo presuntamente normal. Actualmente, se plantea que esta estrategia mejoraría las tasas de implantación y disminuiría el riesgo de abortos espontáneos, particularmente en pacientes con riesgo elevado de generar embriones aneuploides. También se plantea que el DGP-A favorece la selección de embriones únicos euploides para la transferencia en procedimientos de reproducción asistida y, de esta forma, disminuye el riesgo de nacimientos múltiples.

La hibridización genómica comparativa (HGC) fue una de las primeras técnicas de DGP-A utilizada en la práctica clínica. Con el correr de los años, surgieron técnicas más avanzadas, como la matriz (array) de HGC, las matrices de polimorfismos de nucleótido único y las reacciones en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (qPCR). A pesar de lo mencionado, es necesario ser cauteloso antes de adoptar técnicas de DGP-A en la práctica clínica de rutina. Hoy, la mayoría de los estudios buscan evaluar la validez científica y preclínica de varias técnicas de DGP-A basadas en diferentes tipos de células, más que realizar una evaluación sobre la efectividad clínica y los resultados en los pacientes.

En la presente revisión se evaluó la efectividad de las técnicas de DGP-A basadas en diferentes biopsias celulares, en diversos grupos de pacientes. Si bien existen revisiones que buscaron realizar una evaluación global de los DGP-A, el presente trabajo enfatizó en la validez clínica y evaluó objetivamente la calidad de la información disponible en la literatura. También es oportuno, dada la amplia distribución de métodos de cribado de aneuploidía, a pesar de las controversias existentes sobre su efectividad clínica y económica.

Materiales y métodos

La revisión se realizó mediante una búsqueda de artículos limitados a seres humanos, en idioma inglés y sin restricción de fecha, en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, SCOPUS, Cochrane Library, NHS Economic Evaluation Database y EconLit. Las palabras clave MeSH utilizadas fueron: “embryo transfer”, “preimplantation genetic diagnosis”, “PGD”, “prenatal diagnosis”, “aneuploidy screening”, “comprehensive chromosomes”, “pregnancy”,“IVF”, “in-vitro fertilisation”, “polar bodys", “cleavage”, “blastocysts”, “comparative genomic hybridisation”, “arrayCGH”, “single nucleotide polymorphism arrays", “SNPs”, “quantitative polymerase chain reaction” y “qPCR”. La presente revisión incluyó todos los artículos publicados hasta agosto de 2014; los criterios de inclusión y exclusión se encuentran detallados en la Tabla 1.

Por otro lado, se utilizó el Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) para realizar una apreciación crítica de los trabajos; la calidad metodológica se evaluó mediante una versión modificada de la Downs and Black checklist.

Resultados

La búsqueda realizada en las bases de datos aportó 19 artículos que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión (Tabla 1) de la presente revisión sistemática. Los trabajos diseñados para validar aspectos técnicos del DGP-A, aquellos que utilizaron ovocitos donados y los que no presentaron mediciones de resultados fueron excluidos del análisis.

Del total de 19 artículos incluidos, 3 fueron ensayos controlados y aleatorizados (ECA), mientras que los 16 restantes presentaron un diseño observacional. Todos los trabajos fueron publicados entre 2003 y 2014, pero la mayoría de ellos (n = 15) salieron a la luz entre 2010 y 2013. Por otro lado, la mayor parte de los estudios fueron realizados en los Estados Unidos. El número de participantes incluidos en los ensayos varió entre 20 y 320; así, en la revisión completa se evaluaron un total de 2983 individuos. Por otro lado, la edad promedio de los pacientes analizados en la presente obra se encontró entre los 31.2 y los 40 años. El diseño, el tamaño, los comparadores y las características de los pacientes difirieron significativamente en los distintos trabajos evaluados.

En lo que respecta a las biopsias utilizadas en los estudios, 8, 4 y 3 derivaron del trofoectodermo, los blastómeros y los cuerpos polares, respectivamente. También se evaluaron 3 trabajos que compararon de forma directa las biopsias de trofoectodermo con las de blastómeros, y un estudio que comparó biopsias de trofoectodermo con biopsias de cuerpos polares.

Un total de 7 estudios informaron los resultados solamente de transferencias de embriones frescos, 6 trabajos comunicaron tanto sobre embriones frescos como congelados, y los restantes, sólo lo observado en transferencias de embriones congelados. Por otro lado, 12 estudios registraron las tasas de nacimientos vivos, pero sólo 6 mencionaron el número de ciclos iniciados. Por último, ningún trabajo evaluó la rentabilidad de las técnicas de DGP-A.

En lo que respecta a la evaluación de calidad, el puntaje de Downs and Black indicó que los estudios no aleatorizados presentaban una calidad deficiente a moderada (6 a 15), mientras que los tres trabajos aleatorizados obtuvieron puntajes de 18 a 20 (alta calidad).

Un beneficio en términos de implantación y de tasa de embarazos se detectó en los 3 ECA que evaluaron el uso de DGP-A. Uno de ellos, realizado por Yang y colaboradores en 2012, demostró una tasa de embarazo significativamente mayor en el grupo que realizó el DGP-A, en comparación con el grupo en el cual los embriones se evaluaron desde el punto de vista morfológico (69.1% y 41.7%, respectivamente). El estudio realizado por Scott y colaboradores, también demostró mayores tasas de implantación por transferencia (79.8% y 63.2%) y mayores tasas de nacimientos por ciclo (84.7% frente a 67.5%) en las pacientes que recibieron DGP-A, en comparación con aquellas que se sometieron a una evaluación morfológica de los embriones. Por último, Foreman y colaboradores, al comparar la transferencia de un único embrión seleccionado por DGP-A frente a dos embriones evaluados morfológicamente, demostraron tasas similares de embarazo en ambas aproximaciones.

El uso de DGP-A en mujeres de edad mayor a 35 años fue evaluado en un total de 13 estudios observacionales; todos ellos demostraron mejoras en las tasas de implantación en el grupo tratado con DGP-A.

Las biopsias de trofoectodermo fueron evaluadas en 5 estudios observacionales y en 3 ECA. En la totalidad de estos trabajos se demostraron mejoras en la tasa de implantación; sin embargo, no todos demostraron beneficios en las tasas de embarazos clínicos.

Por otro lado, se realizó una comparación de los blastómeros frente a las biopsias derivadas de trofoectodermo en 3 estudios observacionales, los cuales demostraron un aumento en las tasas de embarazo clínico o en curso en las segundas.

La capacidad de un embrión individual de implantarse se define como tasa de implantación, y se expresa habitualmente como el número de corazones fetales/100 embriones transferidos. Del total de 5 trabajos que aportaron información suficiente para evaluar la tasa de implantación, dos fueron ECA y 3 estudios de cohortes. En 4 de las 5 investigaciones mencionadas, la monitorización del embrión por DGP-A se asoció con un aumento significativo en la tasa de implantación.

Por último, la perdida de embarazos fue evaluada en 14 estudios; ésta se encontró en un rango del 2.6% al 31.6% en las mujeres que recibieron DGP-A.

Discusión

En la presente revisión sistemática fue evaluado un total de 19 estudios, con el objetivo de analizar la información disponible sobre la efectividad de la DGP-A. Una de las principales limitaciones fue la falta de trabajos de alta calidad, ya que del total de las investigaciones evaluadas, según el puntaje de Downs y Black, 14 presentaron una calidad deficiente o moderada.

La tasa de implantación de los embriones, de acuerdo con la técnica de selección utilizada (DGP-A o morfológica), es uno de los principales criterios de evaluación. A pesar de las mencionadas limitaciones de los estudios hallados, se pudo comprobar que la tasa de implantación mejora de manera constante al utilizar técnicas de DGP-A. También se observó que en los 3 ECA revisados, la tasa de embarazo fue superior al utilizar DGP-A. Sin embargo, sólo los estudios observacionales refirieron mejoras en las tasas de nacidos vivos en embarazadas o con abortos espontáneos recurrentes.

En la presente revisión, la mayoría de los estudios evaluados utilizaron biopsias de trofoectodermo, lo que es congruente con un informe reciente de la European Society of Human Reproduction and Embryology.

Para la toma de decisiones clínicas en medicina, son fundamentales los diseños adecuados de los estudios. De acuerdo con lo observado en el presente trabajo, los ECA continúan siendo el diseño más favorable para establecer la eficacia de una intervención, al igual que para evaluar las distintas tecnologías emergentes.

En lo que respecta a los análisis de rentabilidad, en esta revisión no se registraron estudios que la evaluaran. Este hecho es relevante ya que las DGP-A son costosas y tienen importantes repercusiones económicas. En la actualidad, la DGP-A puede ser criticada por ser una intervención costosa; no obstante, también puede limitar los costos y el daño emocional de las pacientes al evitar el almacenamiento y la posterior transferencia de embriones aneuploides no viables y al favorecer la implantación de un único embrión.

Conclusión

Los autores concluyen que la presente revisión reveló los potenciales beneficios de utilizar técnicas de DGP-A frente a la selección basada en la morfología de los embriones. En este contexto, mencionan que se demostró que los embriones evaluados mediante DGP-A presentan una mayor tasa de implantación que aquellos evaluados morfológicamente. Por último, plantean la necesidad de llevar a cabo estudios bien diseñados, que consideren los elementos necesarios para evaluar la clínica y la rentabilidad de las técnicas de DGP-A en el entorno clínico.