Introducción 

La hiperestimulación ovárica controlada mejoró la disponibilidad del número de ovocitos y, en consecuencia, las tasas de embarazo de los tratamientos de fertilización in vitro (FIV) luego de los primeros procedimientos, en los que se tomaban ovocitos únicos producidos en ciclos ováricos espontáneos. Luego de 40 años de los primeros tratamientos, aún hay mujeres con mala respuesta a la estimulación ovárica y se obtienen pocos ovocitos, por lo que el número de embriones disponibles para la transferencia y las tasas de embarazo son bajos. La prevalencia de mala respuesta es del 5.6% al 35.1%, según la definición utilizada, y existe controversia en cuanto a la tasa de embarazo en estas mujeres. 

Se cree que la causa de la mala respuesta es el menor número de folículos que responden a la hormona foliculoestimulante (FSH), generalmente debido a la menor reserva ovárica. En algunas mujeres, la mala respuesta se relaciona con la exposición subóptima a las gonadotrofinas, como la relacionada con la obesidad, o con la presencia de subtipos del receptor de FSH que reducen su sensibilidad a las gonadotrofinas exógenas. Por lo tanto, no todas las mujeres con mala respuesta son similares en cuanto a la calidad de los ovocitos, y sería importante poder identificar aquellas con mejor pronóstico para proseguir o no con la FIV.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar el valor pronóstico de ciertas características de las pacientes y las pruebas de reserva ovárica sobre las tasas de embarazo en mujeres con mala respuesta a la hiperestimulación ovárica.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos informatizadas de estudios que incluyeran pacientes con escasa respuesta a la estimulación ovárica llevada a cabo para procedimientos de FIV o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI, por su sigla en inglés), con información sobre la probabilidad de embarazo en ese ciclo o los posteriores y la descripción de características de los pacientes: edad, índice de masa corporal (IMC), pruebas de reserva ovárica (idealmente concentración de FSH, recuento de folículos antrales y hormona antimülleriana) y tratamientos concomitantes. No existe una única definición para la mala respuesta, puesto que algunos autores la relacionan con el número de ovocitos obtenidos, el número de folículos presentes al finalizar la estimulación ovárica, el pico de estradiol luego de la estimulación o combinaciones de estos parámetros. Se incluyeron estudios que tomaran cualquiera de estas definiciones, pero no factores pronósticos como edad materna avanzada o FSH elevada previa. Se excluyeron las revisiones y los informes de casos. Se extrajo la información de las investigaciones y se realizó un metanálisis para analizar el valor predictivo de estas características sobre el embarazo.

Resultados

De 1448 resultados de la búsqueda inicial, se identificaron 19 artículos completos potencialmente útiles: en seis se informaban las tasas de embarazo de mujeres con mala respuesta, en comparación con aquellas con buena respuesta a la estimulación; en diez se describía la influencia de la edad materna sobre la tasa de embarazos en aquellas con mala respuesta, y en una investigación se evaluaba el efecto del IMC en el pronóstico de la mala respuesta. En un estudio se informaba el efecto del valor basal de FSH sobre el pronóstico del embarazo, y en cuatro se analizó la tasa de embarazo según el número de ovocitos obtenidos, mientras que en cinco artículos se evaluaron las tasas de embarazo en ese ciclo ovárico (con mala respuesta) y los posteriores. En tres investigaciones se utilizaron modelos multivariados de predicción de resultados del embarazo. Los valores de corte de FSH y edad, así como la definición de mala respuesta, fueron diferentes entre los distintos estudios, por lo que no fue posible comparar o sumar los datos, pero se analizaron por separado las mujeres con mala respuesta y aquellas con respuesta adecuada a la estimulación. No se identificaron trabajos que informaran el pronóstico de la mala respuesta en mujeres según el tabaquismo, la hormona antimülleriana, el número de folículos antrales o el volumen ovárico.

Se observó que las tasas de embarazo en las mujeres con baja respuesta era del 7.6% al 17.5%, en comparación con el 25.9% al 36.7% en aquellas con buena respuesta a la hiperestimulación (con un total de 14 338 pacientes, sin corrección por la heterogeneidad de los estudios, el promedio fue de 14.8% contra 34.5% en esos grupos, respectivamente). Se halló una tendencia a mayor edad en las mujeres con mala respuesta, si bien no hubo suficiente información individual para realizar un análisis multivariado.

En diez estudios se analizó la edad materna, y en cinco de ellos las mujeres de mayor edad con mala respuesta presentaron tasas de embarazo significativamente más bajas. En una investigación, la tasa de embarazo fue del 23.0% en las mujeres < 36 años, en comparación con el 12.0% en las mayores de esa edad (p < 0.0001). Las tasas de embarazo en las mujeres con mala respuesta de mayor edad fueron del 1.5% al 12.7%, en comparación con el 13.0% al 35% en aquellas con mala respuesta de menor edad.

En un estudio se verificó que la tasa de embarazo en pacientes con mala respuesta a la hiperestimulación ovárica con IMC > 30 kg/m² era del 4.5%, frente al 23% en aquellas con IMC < 30 kg/m², con distribución similar de edad.

En un análisis de 163 mujeres con mala respuesta se hallaron tasas de embarazo significativamente menores si la concentración basal de FSH era mayor de 12.0 UI/l, frente a aquellas con niveles adecuados (4.0% contra 14.8%, respectivamente), incluso tras ajustar los resultados por la edad materna.

La tasa de embarazo en las mujeres con un único ovocito obtenido luego de la estimulación fue muy baja en tres estudios sobre este tema (0% a 2.3%), mientras que cuando había dos ovocitos esta tasa fue del 4.3% al 15.2% y aumentó cuando se obtenían > 3 células de este tipo (hasta 22% cuando se obtenían cinco ovocitos o 28% si había 13 ovocitos disponibles).

En los estudios que evaluaron los ciclos siguientes se observaron menores tasas de embarazo en las mujeres en las que se predijo que habría mala respuesta (del 7% al 9% en el segundo ciclo al 0% en el tercero, con una tasa acumulada en el segundo y el tercero del 11.5% al 19%), a diferencia de la mala respuesta no predicha (tasas del 11% al 22% en el segundo ciclo a 21% al 25% en el tercero, con una tasa acumulada del 25.9% al 47%). En una investigación, las tasas de embarazo fueron cada vez mayores hasta el tercer ciclo (9.5% a 12%), pero luego se redujeron al 10.2% y 7.2% en el cuarto y quinto, respectivamente (con una tasa acumulada del 16.7%). En un estudio de 1699 mujeres sometidas a dos ciclos de FIV sucesivos (y 898 con tres ciclos sucesivos), se detectó que la tasa de embarazo en el segundo ciclo era del 9.5% si se habían obtenido 1 o 2 ovocitos en el primer ciclo, mientras que este porcentaje era del 16.5% si había 3 a 4 gametas disponibles. Independientemente del número de ovocitos obtenidos en el segundo ciclo, la tasa de embarazo en el tercero fue baja (media de 7.3%) cuando en el primero se habían tomado 1 a 3 células. En una última investigación se halló que en el 54% de las mujeres, la respuesta baja inicial era seguida por una respuesta normal en al menos un ciclo, aunque la tasa de embarazo fue de sólo el 10.1% por ciclo. Sólo en el 2.5% de las mujeres se halló baja respuesta ovárica persistente.

Discusión y conclusiones

La presente revisión sistemática de la bibliografía indica que la mala respuesta a la hiperestimulación ovárica se asocia con menores tasas de embarazo, en comparación con la respuesta adecuada, pero que existen varios factores relacionados con el pronóstico. En las mujeres con mala respuesta en las que el pronóstico sea relativamente bueno no se debería limitar el número de ciclos de FIV, mientras que en aquellas con peor pronóstico se sugiere desalentar la realización de más ciclos. El efecto de la edad de la mujer sobre la calidad y el número de ovocitos podría explicar la peor respuesta en las de mayor edad, y en ellas el pronóstico sería peor en comparación con las mujeres con mala respuesta de menor edad. El menor número de ovocitos obtenidos en los ciclos también se relacionó con peor pronóstico (si bien no se pudo analizar el efecto de la edad sobe este fenómeno en este estudio, pero en investigaciones previas parecían ser independientes), así como la obesidad y los niveles basales altos de FSH. 

Los autores concluyen que las mujeres con mala respuesta a la hiperestimulación ovárica para FIV no son un grupo homogéneo, por lo que el pronóstico de este tratamiento dependerá de ciertas características, como su edad y el número de ovocitos obtenidos.