Introducción y objetivos

La administración de hormona foliculoestimulante (FSH) durante los ciclos de reproducción asistida tiene el objetivo de aumentar el reclutamiento y el crecimiento de múltiples folículos. La sensibilidad a la FSH exógena determinará la cantidad de folículos inducidos. En mujeres con una cantidad elevada de folículos viables, la administración de dosis altas de FSH puede generar una respuesta ovárica excesiva y aumentar el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Para escoger la dosis apropiada de FSH es necesario predecir con exactitud la producción de ovocitos generada por la estimulación ovárica máxima. Si se predice que la respuesta ovárica será excesiva, la dosis inicial de FSH debería ser inferior a la administrada para obtener una estimulación máxima.

La elección de la dosis de FSH a administrar en el primer ciclo de fertilización in vitro (FIV) es empírica y generalmente se estima según la edad de la paciente. Este método puede perfeccionarse si se consideran otras variables ya que la edad no es un factor predictor significativo de respuesta ovárica. Según los datos disponibles, la combinación de la edad, el recuento de folículos antrales (RFA), el volumen ovárico, los datos ecográficos y el tabaquismo puede ser útil para escoger la dosis de FSH durante la FIV. Otros autores propusieron la consideración de la edad, el índice de masa corporal (IMC), el nivel sérico de FSH y el RFA. Ambos modelos fueron validados y su aplicación se asoció con una disminución de la respuesta ovárica anormal y de la necesidad de ajustar la dosis durante el tratamiento y con un aumento de la frecuencia de respuesta ovárica adecuada.

La hormona antimülleriana (AMH) fue destacada como un factor hormonal para la predicción de la respuesta ovárica excesiva o insuficiente ante la estimulación con FSH. Esta glucoproteína es secretada por los folículos antrales pequeños, preantrales y primarios y su nivel sérico se correlaciona con el recuento ecográfico de folículos antrales y con la cantidad de ovocitos recuperados en los ciclos de FIV. Dada su utilidad, la AMH es considerada por diferentes autores como el marcador de primera elección para evaluar la respuesta ovárica durante la FIV. Su medición puede ser beneficiosa para escoger la dosis de FSH para cada paciente.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la posibilidad de elaboración de un normograma sobre la base de las características de las pacientes y del nivel de AMH que permita estimar la dosis inicial de gonadotrofina endógena a administrar durante la FIV.

Pacientes y métodos

Los autores analizaron la base de datos correspondiente a la información clínica recolectada en forma prospectiva sobre los ciclos de FIV realizados en el Hospital Universitario de Módena, Italia, entre 2005 y 2010. Los ciclos incluidos fueron los correspondientes al primer intento de fertilización en mujeres con ciclos regulares, de hasta 40 años de edad. Todas habían recibido tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y una dosis inicial de FSH de 225 UI/día durante los primeros días de tratamiento. La aplicación de criterios de inclusión y exclusión resultó en la selección de 346 mujeres, el 47% de las cuales había presentado un ciclo fallido de inseminación antes de iniciar la FIV.

El agonismo GnRH tuvo lugar mediante el uso de leuprorelina. Una vez alcanzada la desensibilización hipofisaria se inició el tratamiento con FSH recombinante en dosis de 225 UI/día. Una vez que los folículos alcanzaron 18 mm o más, se aplicó una dosis de 10 000 UI de gonadotrofina coriónica humana por vía intramuscular. Transcurridas 34 a 36 horas tuvo lugar la aspiración folicular. La toma de muestras de sangre tuvo lugar en horario matutino, el día 3 del ciclo, antes de administrar cualquier droga. La medición del nivel de AMH sérica se realizó mediante enzimoinmunoensayo.

El parámetro principal de evaluación fue la sensibilidad ovárica, es decir la cantidad de ovocitos recuperados en función de la dosis inicial de FSH. La evaluación de las variables predictivas de la cantidad de ovocitos recuperados por unidad de FSH tuvo lugar mediante un análisis de regresión múltiple. Las variables significativas fueron utilizadas para elaborar el modelo final y definir la dosis óptima de FSH para alcanzar una respuesta satisfactoria.

Resultados

Se incluyeron 346 ciclos correspondientes a mujeres de 35.1 ± 3.3 años. En el 95% de las pacientes fue posible recuperar ovocitos. Diez ciclos se cancelaron por falta de crecimiento folicular y otros 18 por respuesta ovárica excesiva. La media de ovocitos recuperados fue 9.4. La realización de un análisis de regresión univariado y multivariado tuvo lugar mediante la inclusión de la cantidad de ovocitos por unidad de FSH como variable dependiente, y la edad, el IMC, el tabaquismo, el nivel de FSH y el nivel de AMH el día 3 del ciclo como variables independientes.

La sensibilidad ovárica se relacionó con todas las variables analizadas, aunque la edad y el nivel de AMH y FSH fueron las variables estadísticamente significativas. El modelo elaborado dio cuenta del 30% de la variabilidad de la sensibilidad ovárica. Según lo observado, la cantidad de ovocitos recuperados por unidad de FSH en mujeres de la misma edad disminuiría al reducirse el nivel basal de AMH y aumentar el nivel sérico de FSH. Tanto la edad como el nivel sérico de AMH fueron los factores predictores más significativos de sensibilidad ovárica. El modelo elaborado permitió crear un normograma de dosis de FSH que puede utilizarse en la práctica clínica.

Debido a las dificultades potenciales relacionadas con la evaluación del nivel sérico de FSH el día 3 del ciclo, los autores propusieron un modelo simplificado elaborado de acuerdo con la edad y el nivel de AMH. La precisión de este último modelo es inferior en comparación con la precisión del modelo que incluye las 3 variables, lo cual debe considerarse a la hora de escoger cuál de ellos aplicar. No obstante, la medición de la AMH puede tener lugar en forma independiente del ciclo menstrual, lo cual constituye una ventaja en la práctica clínica. El modelo que incluyó las 3 variables permitió predecir una dosis inicial de FSH menor de 225 UI en el 29.7% de las mujeres. Al evaluar a las mujeres según la edad, dicho porcentaje fue del 55.1% y el 25.9% ante una edad menor o igual o mayor de 35 años, respectivamente.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos y en coincidencia con lo informado en estudios anteriores, la respuesta ovárica a la FSH depende principalmente de la edad y del nivel de reserva ovárica. Los autores observaron que la sensibilidad ovárica puede predecirse en forma significativa al considerar la edad y el nivel de AMH y de FSH. Según se propuso en el presente estudio, la modulación de la respuesta ovárica a la FSH requiere, en primer lugar, conocer la reserva folicular. Esto se relaciona con características como la edad y la reserva ovárica.

La modulación de la respuesta ovárica debe incluir la definición precisa de la dosis inicial de FSH. No obstante, la cantidad de folículos reclutables será determinante, en tanto que el aumento de la dosis de FSH no resulta eficaz para prevenir la respuesta ovárica negativa en mujeres con antecedentes de respuesta insuficiente. En el presente estudio se elaboró un normograma a partir de la definición de la cantidad de ovocitos a recuperar. Dicha cantidad fue 9 debido a que se correspondió con la media de ovocitos obtenidos en el estudio. Además, 9 es la cantidad media dentro de lo normal, que oscila entre 5 y 14 ovocitos.

El uso del normograma para estimar la dosis inicial de FSH puede acotar la distribución de las respuestas ováricas alrededor de un valor medio, con lo cual disminuiría la cantidad de mujeres que presenten una respuesta ovárica inadecuada. Dado que la variabilidad de la reserva ovárica es considerable, el uso de una dosis fija y estandarizada de FSH no resulta adecuado ya que puede resultar en una estimulación ovárica excesiva o insuficiente, según las características de cada mujer. En este sentido, se informó que la mayoría de los casos de SHO pueden prevenirse mediante la disminución de la dosis inicial de FSH en mujeres con una cantidad elevada de folículos reclutables. El uso de antagonistas de la GnRH en mujeres con riesgo de SHO también es una opción a considerar.

Los autores concluyen que la respuesta ovárica a la estimulación controlada depende de la edad y de la cantidad de folículos reclutables. Este último parámetro puede evaluarse al medir el nivel de AMH y FSH. La predicción de la cantidad máxima de folículos a obtener mediante la estimulación ovárica máxima permite modular la respuesta durante los ciclos de FIV. En consecuencia, los médicos pueden regular la dosis de FSH de acuerdo con la cantidad de ovocitos que se desean reclutar. El normograma creado por los autores puede aplicarse en forma simple en la práctica clínica. En última instancia, individualizar la dosis de gonadotrofinas de acuerdo con la reserva ovárica tendría un efecto favorable sobre el índice de nacidos vivos y el costo del tratamiento. De todos modos, es necesario validar el algoritmo en diferentes poblaciones de pacientes y efectuar estudios aleatorizados que permitan confirmar los resultados en una población más numerosa de pacientes.