Introducción 

La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la mayor causa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo y los dos factores principales asociados con ella son la hipertensión arterial sistólica y el aumento de la concentración de colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Estos factores en conjunto representan los dos tercios del riesgo de ECV y su abordaje para el logro de una disminución de ambos podría tener un mayor efecto en la reducción de los eventos cardiovasculares que las intervenciones por separado.

Los autores evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento combinado con una dosis moderada de una estatina potente y una combinación fija de dosis moderadas de un bloqueante del receptor de angiotensina más un diurético en comparación con placebo en la prevención de los eventos cardiovasculares.

Métodos

Los investigadores llevaron a cabo un estudio multicéntrico (228 centros), a largo plazo, internacional (21 países), a doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo y con un diseño factorial, denominado HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Se evaluaron los efectos hipolipemiantes de la rosuvastatina en comparación con placebo, los hipotensores de la combinación de candesartán y de hidroclorotiazida frente a placebo y el tratamiento combinado contra placebo en la prevención de los eventos cardiovasculares en personas sin enfermedad cardiovascular o con riesgo intermedio (riesgo anual de eventos cardiovasculares mayores de aproximadamente 1%). Este informe se centró en la eficacia y seguridad del tratamiento combinado frente a placebo.

Participaron hombres de 55 años o más y mujeres de 65 años o más sin ECV y con por lo menos un factor de riesgo adicional además de la edad; también, mujeres de 60 años o más con por lo menos dos factores de riesgo. No se requirió específicamente la determinación de los niveles lipídicos o de la presión arterial para el ingreso al estudio. Las personas elegibles ingresaron en una fase de preinclusión de cuatro semanas de duración a simple ciego en la cual recibieron ambos tratamientos activos y, si no presentaron efectos adversos y el cumplimiento terapéutico fue adecuado, se dividieron al azar para recibir una combinación fija de 16 mg/día de candesartán más 12.5 mg/día de hidroclorotiazida o placebo y 10 mg por día de rosuvastatina o placebo. Las visitas de seguimiento se realizaron a las seis semanas y seis meses después de la aleatorización y, posteriormente, cada seis meses. En cada consulta se midió la presión arterial y luego anualmente; mientras que los niveles lipídicos se determinaron al inicio, al año, a los tres años y al final del estudio en el 10% al 20% de los participantes.

Hubo dos criterios principales de valoración. El primero fue la combinación de mortalidad por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal; mientras que el segundo criterio agregó la insuficiencia cardíaca, el paro cardíaco o la revascularización. Los análisis principales se realizaron sobre la base de la intención de tratar. Se aplicó un modelo de riesgo proporcional de Cox para estimar los efectos del tratamiento y también en los subgrupos.

Resultados

De los 12 705 participantes sin efectos adversos indeseables y un buen cumplimiento terapéutico en el período de preinclusión, 3180 fueron asignados a la terapia combinada con rosuvastatina y los dos fármacos hipotensores; 3181 recibieron rosuvastatina más placebo, 3176 fueron tratados con candesartán/hidroclorotiazida más placebo, y 3168 recibieron placebo. La edad promedio de los participantes fue de 65.7 años, con un 46.2% de mujeres. La media de la presión sistólica fue de 138.1 mm Hg y el nivel promedio de la concentración de LDLc fue de 127.8 mg/dl. La mediana de seguimiento fue de 5.6 años. Las tasas de adhesión terapéutica a la rosuvastatina y a la combinación candesartán/hidroclorotiazida fueron elevadas.

Con la terapia combinada se registró un descenso de la presión arterial sistólica de 6.2 mm Hg en comparación con placebo; la diferencia entre la terapia combinada y los antihipertensivos solos fue similar. Los niveles promedio de LDLc fueron inferiores en 33.7 mg/dl en relación con placebo (p < 0.001 para todas las comparaciones) y similares respecto del grupo de rosuvastatina sola.

El primer criterio principal de valoración se produjo en 113 participantes (3.6%) en el grupo de terapia combinada y en 157 (5%) en el grupo placebo (hazard ratio [HR]: 0.71; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.56 a 0.90; p = 0.005). El segundo criterio principal de valoración fue alcanzado por 136 personas (4.3%) del grupo de terapia combinada y por 187 (5.9%) del grupo placebo (HR: 0.72; IC 95%: 0.57 a 0.89; p = 0.003).

No se registraron interacciones significativas de los tratamientos con respecto a los subgrupos. No hubo heterogeneidad significativa en los efectos de la terapia combinada en los subgrupos definidos según el sexo, la edad o la raza.

El primer criterio de valoración fue menos frecuente en los tratados con rosuvastatina y placebo que en quienes recibieron candesartán e hidroclorotiazida con placebo, aunque sin alcanzar una significación estadística. Sí hubo diferencia estadística entre la ocurrencia del segundo criterio entre quienes recibieron rosuvastatina y placebo, que lo presentaron con menor frecuencia que aquellos con candesartán e hidroclorortiazida y placebo. 

Los efectos adversos más frecuentes con la terapia combinada fueron la debilidad muscular y los mareos con respecto al placebo. La incidencia de debilidad o dolor muscular fue similar con la terapia combinada y con la rosuvastatina sola; mientras que la incidencia de mareos e hipotensión fue similar con el tratamiento combinado y el grupo de candesartán/hidroclorotiazida solos. Las tasas de interrupción del tratamiento fueron similares con la terapia combinada y con el placebo (26.3% y 28.8%, respectivamente). No hubo diferencias entre los grupos en la tasa de eventos adversos graves.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados del estudio HOPE-3 indican que en las personas con riesgo cardiovascular intermedio y niveles promedio de presión arterial y perfil lipídico, la terapia combinada con rosuvastatina a 10 mg/día, candesartán a 16 mg/día e hidroclorotiazida a 12.5 mg/día se asoció con un riesgo significativamente inferior de eventos cardiovasculares que el placebo durante un período de seguimiento de 5.6 años. El número necesario para tratar durante 5.6 años para evitar un evento incluido en el primer criterio principal de valoración fue de 72; mientras que el correspondiente al segundo criterio principal de valoración fue de 63. La disminución en la concentración de LDLc fue de aproximadamente 33.7 mg/dl y la de presión arterial sistólica de 6.2 mm Hg. Las tasas de adhesión terapéutica fueron elevadas. Es posible el logro de mayores disminuciones tanto en la presión arterial como en los niveles de LDLc con regímenes más intensivos, así como la disminución en los desenlaces cardiovasculares adversos; pero es necesario establecer la seguridad de tales estrategias. El estudio involucró personas de diversas razas en 21 países con beneficios y seguridad congruentes.

En conclusión, el tratamiento con dosis fijas de rosuvastatina y dos agentes hipotensores se asoció con un riesgo significativamente inferior de eventos cardiovasculares en comparación con placebo en las personas con riesgo intermedio, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular.