Introducción

El esófago de Barrett representa una lesión precursora de adenocarcinoma esofágico, y la secuencia de metaplasia, displasia y cáncer ha sido caracterizada adecuadamente. El seguimiento endoscópico de esta lesión es una práctica habitual, y el tratamiento por esta vía es uno de los pilares del seguimiento de la displasia asociada. Existe controversia en varios aspectos del seguimiento del esófago de Barrett, como la eficacia y rentabilidad de los programas, las formas de estratificación de riesgo para identificar los pacientes con mayor probabilidad de progresión, el papel de la quimioprevención, las indicaciones de terapia de ablación en sujetos con displasia de bajo grado y el control adecuado de la displasia. El objetivo de la presente revisión es describir las estrategias actuales de seguimiento del esófago de Barrett y la neoplasia asociada con esta lesión.

Seguimiento del esófago de Barrett

Hace muchos años se reconoció la asociación entre el esófago de Barrett y mayor riesgo de adenocarcinoma de esófago, por lo que en muchos países se iniciaron programas de seguimiento endoscópico con el fin de detectar en forma temprana los cambios displásicos o malignos y llevar a cabo intervenciones curativas. La detección del cáncer antes de la invasión linfática es el principal objetivo del seguimiento, pero existen diversas alternativas. La selección de los intervalos adecuados de endoscopia debe mantener el equilibrio entre este objetivo y los costos y la aceptación del método por parte de los pacientes, y se debe considerar que el riesgo de cáncer en pacientes con esófago de Barrett es bajo, menor del 0.5% anual (incluso hay indicios de que sería de 0.12% a 0.16%). Existe debate sobre si el seguimiento endoscópico de la lesión reduce la mortalidad por adenocarcinoma de esófago, y si bien falta información de ensayos clínicos aleatorizados, hay pruebas de que los resultados son mejores, con diagnóstico en estadios más tempranos. En otras investigaciones no se observaron beneficios relacionados con estos programas, que son caros (por lo que podrían no ser rentables si hay dudas sobre su eficacia).

La estratificación de riesgo es un objetivo importante de las investigaciones en curso, puesto que es fundamental poder identificar los pacientes con mayor probabilidad de progresión. En sujetos con segmentos afectados mayores de 3 cm sólo se indicaría el seguimiento en casos con metaplasia intestinal y en intervalos de 3 a 5 años, mientras que en individuos en quienes la extensión de la enfermedad es de 3 cm o mayor se recomienda realizar endoscopias cada 2 a 3 años. El uso de biomarcadores para mejorar la estratificación es un campo promisorio, pero existen pruebas de que los cambios genéticos relacionados con la progresión de este trastorno son variados y complejos; variantes en los genes p53 y SMAD4 se asociaron con mayor probabilidad de enfermedad de riesgo alto, por lo que en algunas guías la determinación por inmunomarcación fue incorporada en las recomendaciones (detectaría 86% de los pacientes con displasia). Por otra parte, sólo en 13% de las muestras con displasia se detectaron mutaciones en SMAD4, por lo que sería un biomarcador poco sensible a pesar de que se lo considera altamente específico.

Dado que la proporción de pacientes con Barrett en quienes la enfermedad evolucionará a adenocarcinoma de esófago es baja, los resultados del seguimiento (incluso el de gran eficacia) son limitados. En un estudio poblacional se observó que sólo en el 7.3% de los casos de adenocarcinoma había antecedentes personales de esófago de Barrett, si bien existe la limitación de que sólo 20% de los sujetos con esta anomalía (presente en hasta 2% de la población) han sido diagnosticados. Algunos autores consideran adecuado el tamizaje para esófago de Barrett en pacientes con síntomas crónicos de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), y la prevalencia de esófago de Barrett en este tipo de individuos es de entre 5% y 15%, con un odds ratio (OR) de 4.92 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 2.01 a 12.0) cuando el segmento afectado es largo, si bien no hay asociación significativa cuando es corto (OR 1.15; IC 95%: 0.76 a 1.73).

Este tipo de síntomas son frecuentes en la población general: hasta 20% de las personas informan presentarlos hasta una vez por semana, y 6% de los individuos mayores de 45 años refieren síntomas crónicos. Esto representa 6.6 millones de estadounidenses que requerirían seguimiento por endoscopia, con la detección de un adenocarcinoma por cada 1320 procedimientos. En 40% de los pacientes con esta neoplasia no existe el antecedente de síntomas de ERGE, y este porcentaje es de hasta 71% en aquellos con adenocarcinoma de la unión del cardias.

En la actualidad no se recomienda el tamizaje endoscópico en pacientes no seleccionados con ERGE, pero en presencia de factores de riesgo múltiples (ERGE crónica y tres de los siguientes criterios: sexo masculino, edad mayor de 50 años, raza blanca y obesidad) se podría considerar el tamizaje, especialmente si existen antecedentes de primer grado de individuos con esófago de Barrett o adenocarcinoma de esófago.

Algunos enfoques alternativos menos invasivos que podrían reducir los costos y la morbilidad son la endoscopia por cápsula (con sensibilidad de 60% a 78%), los endoscopios ultrafinos transnasales (con resultados similares a la endoscopia tradicional) y los dispositivos de recolección citológica contenidos en una cápsula diminuta que los pacientes degluten (toman muestras de células pero requieren el uso de biomarcadores, como inmunohistoquímica para TFF3).

Existen pruebas cada vez más firmes de que ciertos fármacos pueden ser utilizados para la quimioprevención en pacientes con esófago de Barrett. En varios estudios de cohortes se observó que el riesgo de progresión a displasia de alto grado o a adenocarcinoma era significativamente menor en los sujetos que recibían inhibidores de la bomba de protones, en comparación con la falta de tratamiento o el uso de antagonistas del receptor de histamina tipo 2. En metanálisis grandes de pacientes tratados con aspirina (para la prevención primaria o secundaria de enfermedad cardiovascular) se observó que los antiinflamatorios no esteroides tendrían efecto protector, con reducción significativa del riesgo de adenocarcinoma de esófago en los tratados con aspirina durante por lo menos cinco años (hazard ratio de 0.36; IC 95%: 0.18 a 0.71). Algunos autores han informado que las estatinas podrían tener efectos de protección contra el cáncer esofágico, y en un metanálisis de once investigaciones se comunicaron OR de progresión a esta neoplasia en pacientes con esófago de Barrett tratados con estatinas de 0.57 (IC 95%: 0.43 a 0.75). Aún falta información de ensayos clínicos aleatorizados sobre estos hallazgos, por lo que no son fármacos recomendados en las guías internacionales, y existen riesgos asociados con el uso de antiinflamatorios no esteroides, como el de hemorragia gastrointestinal y cerebral.

Seguimiento de la neoplasia asociada con el esófago de Barrett

El objetivo de los tratamientos endoscópicos es eliminar áreas de neoplasia presentes en el esófago mediante ablación o resección y facilitar la restauración del recubrimiento escamoso normal. Las terapias de ablación buscan la eliminación total de la displasia y la metaplasia intestinal, y al ser técnicas mínimamente invasivas se evitan las cirugías radicales y pueden ser utilizadas en pacientes con enfermedad en estadios tempranos y en aquellos con riesgo quirúrgico aumentado. Si bien en guías de 2014 se sugería realizar esofagogastroduodenoscopia cada seis meses en personas con displasia de bajo grado, recientemente se informó que la ablación por radiofrecuencia se asociaba con reducción significativa de la progresión de la displasia de bajo grado a la de alto grado o a adenocarcinoma (fue de 1.5% en el seguimiento a tres años, en comparación con 26.5% en el grupo no tratado de esta forma, p < 0.001, y la tasa de cáncer fue de 1.5% y 8.8%, respectivamente, p = 0.03). La tasa de progresión en los controles fue mayor que la informada en otros estudios, que sería de 1% al año.

El diagnóstico de displasia de alto grado tiene consecuencias importantes en el seguimiento del paciente, puesto que el riesgo de progresión a adenocarcinoma es mayor, o bien podría haber focos pequeños de cáncer ya presentes pero no detectados. Tradicionalmente, la terapia consistía en la esofagectomía radical si los pacientes eran aptos para cirugía, pero en los últimos años muchos individuos se someten en cambio a resección endoscópica de la lesión, intervención de elección en la displasia de alto grado y el adenocarcinoma en estadio T1a. Esta terapia es preferible a la ablación, puesto que ofrece más información para la estadificación de la neoplasia, como la profundidad de la invasión. El riesgo de adenocarcinoma invasivo en sujetos con displasia de alto grado sería de 11% si hay lesiones visibles, y de 3% en ausencia de éstas. Aún no se han comparado a gran escala las distintas terapias de ablación para la displasia de alto grado, pero la radiofrecuencia sería uno de los mejores métodos (se asoció con erradicación de la displasia en 81.0% de los sujetos, en comparación con 19.0% de los controles, p < 0.001, y en 96% de los primeros no había displasia de alto grado en el seguimiento a tres años). El riesgo de progresión de la enfermedad (3.6% en comparación con 16.3%, p = 0.03) y de cáncer (1.2% contra 9.3%, p = 0.045) se reduce significativamente en quienes se someten a radiofrecuencia, en comparación con los controles. En un metanálisis sobre este método se halló que la tasa de eliminación completa de la displasia es de 91% (IC 95%: 87% a 95%), con erradicación de la metaplasia intestinal de 78% (IC 95%: 70% a 86%), y que la complicación más frecuente (5% de los pacientes) es la estenosis esofágica.

Los tumores de esófago en estadio T1a se asocian con bajo riesgo de metástasis ganglionar (0 a 10%), por lo que la resección endoscópica en estos casos suele mejorar la supervivencia libre de cáncer (93.8% tras una media de 56.6 meses) y la supervivencia general. Por otra parte, cuando se utiliza esta técnica para tratar tumores en estadio T1b los resultados son peores, con supervivencia libre de tumores y general a cinco años de 60% y 58%, en ese orden, puesto que hay mayor profundidad y riesgo de invasión ganglionar (hasta 46%). En tumores de este tipo que afectan el tercio superior de la submucosa el riesgo de metástasis ganglionar es menor, del 10%, por lo que se podría intentar la resección endoscópica (existe controversia al respecto). En el 15% al 20% de los pacientes con lesiones intramucosas relacionadas con el esófago de Barrett hay lesiones metacrónicas tras la resección endoscópica, y este riesgo se puede reducir considerablemente si se amplía la terapia ablativa al resto del segmento lesionado.

Conclusiones

Existe una tendencia hacia el seguimiento del esófago de Barrett con un enfoque de estratificación del riesgo, con el fin de identificar pacientes con mayor probabilidad de progresión mediante biomarcadores genéticos o celulares. La terapia endoscópica ha revolucionado el tratamiento de la enfermedad, y esta indicación se ha extendido a la displasia de bajo grado. Hay varios estudios en curso en los que se están evaluando otros métodos, algunos no endoscópicos y menos costosos, de tamizaje de este trastorno, además de intervenciones de quimioprevención.