Introducción y objetivos 

La cirugía de los tumores cerebrales puede asociarse con convulsiones, tanto precoces como tardías. Las primeras aparecen dentro de la primera semana del posoperatorio y se atribuyen al efecto postraumático inmediato del procedimiento quirúrgico, que produce edema, inflamación y estrés oxidativo, en tanto que las convulsiones que se presentan después de la primera semana del posoperatorio constituyen epilepsia. La epilepsia posoperatoria, después de una craneotomía supratentorial para la extirpación de un tumor cerebral o para su biopsia, impacta de manera adversa sobre la evolución clínica y el pronóstico neurológico, así como sobre los costos de internación y la rehabilitación.  

Según consideran los autores, el control de las convulsiones posoperatorias es de máxima importancia para optimizar el pronóstico de estos pacientes. Sin embargo, aún se debate sobre el uso de anticonvulsivantes como profilaxis para disminuir el riesgo posoperatorio de convulsiones debido a los efectos adversos potenciales. La inducción enzimática hepática, principalmente del sistema enzimático citocromo P450, es un efecto colateral común de los anticonvulsivantes clásicos, como la difenilhidantoína (DFH), la carbamazepina y el fenobarbital, en tanto que los principales efectos adversos del valproato son la hepatotoxicidad y la trombocitopenia. A pesar de los numerosos informes de posibles efectos adversos, la DFH aún es el anticonvulsivante de elección en muchos pacientes. 

Los anticonvulsivantes de nueva generación parecen tener mejores perfiles de seguridad. La oxcarbazepina ejerce un efecto moderado sobre la inducción del citocromo P450, pero puede asociarse con hiponatremia y reacciones dermatológicas. El levetiracetam ha ganado aceptación, debido principalmente a sus características únicas en términos de su mecanismo de acción, farmacocinética y metabolismo. Los datos surgidos de estudios clínicos señalan la eficacia y la seguridad de este agente, en comparación con otros anticonvulsivantes, en distintos contextos clínicos, pero aún no se cuenta con experiencia suficiente acerca de la utilización del levetiracetam como fármaco único para la profilaxis anticonvulsiva en el período perioperatorio de los tumores cerebrales. 

Los autores realizaron una revisión sistemática y un metanálisis para investigar la eficacia y la seguridad del levetiracetam como tratamiento anticonvulsivante de profilaxis en el período perioperatorio. 

Métodos 

Inicialmente se seleccionaron todo tipo de estudios, sin restricciones, para la inclusión. Los trabajos debían incluir pacientes mayores de 18 años, con tumores cerebrales sometidos a craneotomía supratentorial, para resección o biopsia, tratados con levetiracetam en el período perioperatorio, como profilaxis anticonvulsiva. Fueron excluidos los estudios con pacientes menores de 18 años, embarazadas, en período de lactancia, con comorbilidades graves y sometidos a craneotomías por motivos diferentes al tumor cerebral.  

Los criterios principales de valoración fueron la eficacia (reducción de la incidencia de convulsiones posoperatorias) y la seguridad (tasa de efectos colaterales) del levetiracetam, y como criterio secundario se analizó la tolerabilidad. 

Para efectuar la revisión sistemática y el metanálisis, los autores siguieron las recomendaciones PRISMA. La búsqueda sistemática se realizó en las bases de datos Medline, Embase, Scopus/Elsevier, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y The International Web of Sciences, hasta marzo de 2015. Dos de los autores, en forma independiente, revisaron los estudios para decidir su inclusión. En caso de desacuerdo, la decisión fue consultada con un tercer autor. En cada estudio se evaluó el diseño, la duración, los riesgos de sesgos, el número de participantes, los criterios diagnósticos de las convulsiones, la edad, el sexo, el tipo de tumor, la localización, las características de las intervenciones farmacológicas, la incidencia de efectos colaterales y de convulsiones, tanto preoperatorias como en el posoperatorio. 

El período preoperatorio se definió como el tiempo entre el comienzo del tratamiento y la intervención quirúrgica, en tanto que el período posoperatorio se dividió en posoperatorio temprano (primeras 48 horas posquirúrgicas), posoperatorio tardío (desde las 48 horas posoperatorias hasta 4 semanas después) y período de observación tardío (desde las 4 semanas del posoperatorio hasta el final del estudio). 

El tamaño del efecto se expresó en odds ratio (OR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para las variables categóricas. Se utilizaron diagramas de bosque para desplegar los resultados de los metanálisis y un modelo de efecto aleatorio para combinar los resultados de los estudios. También se empleó el método de Mantel-Haenszel para analizar los presupuestos del modelo, según el grado de heterogeneidad de los estudios. La heterogeneidad entre los distintos trabajos se analizó con la prueba de la Q Cochrane, con una función de chi al cuadrado. Cuando no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa, se usó preferentemente la estimación de efecto fijo como medida de resultado. Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la contribución de cada estudio a la estimación combinada de los OR. Para cada estudio seleccionado se estimó el riesgo de sesgos en sus distintos aspectos metodológicos y se otorgó una calificación de riesgo de sesgo bajo, alto o incierto. Los sesgos informados se analizaron mediante un diagrama en embudo.

Resultados 

En la búsqueda sistemática se hallaron 1006 estudios. Luego de la selección y de las exclusiones, 12 ensayos cumplieron los criterios fijados y fueron analizados. Los datos de 3 artículos se incluyeron en el metanálisis.  Los estudios incluyeron un total de 1148 pacientes: 533 recibieron levetiracetam como monoterapia, 200 pacientes fueron tratados con DFH, 267 participantes fueron asignados a valproato y 48 sujetos no recibieron fármaco alguno. 

El período de estudio varió entre 7 días y 12 meses. Solo un estudio informó datos del período posoperatorio temprano; 8 trabajos comunicaron los datos del período posoperatorio tardío. El período de observación tardío abarcó hasta los 3 meses en un estudio, hasta los 6 meses en 3 ensayos y hasta los 12 meses en 2 trabajos. 

Los datos sobre la incidencia de convulsiones en el período posoperatorio temprano pudieron extraerse solo de un estudio, en el cual resultó ser de 3/25 pcientes tratados con levetiracetam. La incidencia combinada de convulsiones en el período posoperatorio tardío fue de 7.69% (41/533) para el grupo de levetiracetam, de 11.5% (22/192) para el grupo de DFH y de 9.73% (26/267) para el grupo de valproato. No se observaron convulsiones (0/48) en el grupo control (sin tratamiento), en el único estudio que informó este dato. En el período de observación tardío, 25 de 168 (14.9%) pacientes tratados con levetiracetam tuvieron convulsiones, en comparación con 26 de 52 (50%) de sujetos asignados a DFH y de 6 de 48 (12.5%) participantes que no recibieron tratamiento. Los resultados combinados de los 3 estudios incluidos e el metanálisis mostraron que la administración de levetiracetam tuvo una incidencia significativamente menor de convulsiones posoperatorias, en comparación con la DFH (OR: 0.12; IC 95%: 0.03 a 0.42). 

La incidencia combinada de efectos colaterales fue de 10.3% (55/533) para los pacientes tratados con levetiracetam, de 22.5% (45/200) para los sujetos que recibieron DFH y de 23.2% (62/267) para los participantes asignados a valproato. Los efectos colaterales fueron significativamente menos frecuentes con el levetiracetam (p < 0.05).

Discusión y conclusiones 

Dada la escasez de estudios controlados y aleatorizados que evaluaron la administración perioperatoria de levetiracetam en pacientes con tumores cerebrales, los autores decidieron incluir estudios no aleatorizados, prospectivos y retrospectivos en la revisión sistemática. Las revisiones sistemáticas y los metanálisis publicados hasta la fecha, sobre el uso de anticonvulsivantes luego de una craneotomía, incluyeron estudios con gran heterogeneidad y la utilización de diferentes dosis de los fármacos, lo que limitó su análisis e hizo que la aplicabilidad clínica de los resultados fuera reducida. Los autores afirman que este estudio fue el primero en combinar una revisión sistemática con un metanálisis, y que examinó tanto la eficacia como la seguridad de la administración de levetiracetam en pacientes con tumores cerebrales. Las incidencias relativamente bajas de convulsiones (5.9% a 25%) y de efectos colaterales (3.8% a 35.3%), informadas en los estudios incluidos, deben tomarse con precaución, debido a la calidad metodológica (media) de los ensayos. Los autores hallaron que la profilaxis con levetiracetam no fue un factor significativo de protección para la aparición de convulsiones, aunque la incidencia a los 30 días fue muy baja (2.4% para el grupo de levetiracetam y 0% para el grupo control, sin tratamiento), lo mismo que la incidencia de efectos colaterales (un caso de ataxia). Los estudios que compararon la administración de levetiracetam con la de valproato mostraron una incidencia similar de convulsiones con ambos fármacos, aunque la tasa de complicaciones fue mayor con el valproato. El metanálisis de los estudios que compararon el levetiracetam con la DFH indicó que el primero fue superior en la prevención de las convulsiones. 

En conclusión, los estudios incluidos en esta revisión sistemática y metanálisis indicaron que el levetiracetam fue eficaz y seguro para prevenir las convulsiones posoperatorias en pacientes con tumores cerebrales, intervenidos quirúrgicamente por una craneotomía supratentorial. Los autores reconocen que los estudios tenían un riesgo alto de sesgos y calidad metodológica moderada, por lo que sugieren nuevos estudios prospectivos, con mejor diseño metodológico.