Introducción

En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las exacerbaciones agudas aceleran el deterioro de la función pulmonar, comprometen considerablemente la calidad de vida, motivan la internación del paciente y aumentan los índices de mortalidad. Las exacerbaciones agudas de la EPOC también se asocian con consecuencias económicas muy desfavorables para los sistemas de salud. En este contexto, la prevención de las exacerbaciones agudas representa una de las prioridades terapéuticas en los pacientes con EPOC.

Diversos trabajos demostraron que los broncodilatadores de acción prolongada, administrados por vía inhalatoria, no sólo controlan los síntomas, sino que también reducen el riesgo de exacerbaciones agudas. Los corticoides inhalatorios son eficaces en términos de la disminución de la frecuencia de exacerbaciones agudas, cuando se los utiliza en combinación con agonistas beta₂ adrenérgicos de acción prolongada (BAAP).

En un estudio, el tratamiento combinado con fluticasona (un corticoides inhalatorios) y salmeterol (un BAAP) en dosis fijas se asoció con la misma eficacia que la terapia con tiotropio, un antagonista muscarínico de acción prolongada (AMAP), en la reducción de las exacerbaciones agudas. En función de estas observaciones, las recomendaciones vigentes establecen que los enfermos con EPOC y riesgo alto de presentar exacerbaciones agudas pueden ser tratados con BAAP más corticoides inhalatorios o un AMAP.

Sin embargo, en dos estudios, el tratamiento prolongado con corticoides inhalatorios aumentó, de manera leve pero significativa, el riesgo de neumonía, y se asoció con otros efectos adversos. Una alternativa válida al uso de corticoides inhalatorios consiste en la administración simultánea de BAAP más AMAP.

El objetivo del estudio FLAME fue determinar si el tratamiento con el BAAP indacaterol, en dosis de 110 µg, más el AMAP glicopirronio, en dosis de 50 µg por día, es, al menos, igual de eficaz que la terapia con salmeterol (50 µg) más fluticasona (500 µg) dos veces por día en la prevención de las exacerbaciones agudas de la EPOC. En algunos estudios anteriores, la prevención de las exacerbaciones agudas de la EPOC en el contexto del tratamiento con corticoides inhalatorios pareció vincularse con el recuento de eosinófilos en sangre periférica; por lo tanto, en el presente trabajo también se determinó la relación entre el recuento basal de eosinófilos y la incidencia de exacerbaciones agudas, en cada uno de los grupos de tratamiento.

Pacientes y métodos

El FLAME fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, de doble simulación, de grupos paralelos y de no inferioridad. Entre julio de 2013 y septiembre de 2015 se reclutaron pacientes con EPOC en 356 centros de 43 países. El estudio abarcó un período de una semana de rastreo, seguido de cuatro semanas de preinclusión, durante las cuales todos los participantes recibieron tiotropio por vía inhalatoria, en dosis de 18 µg una vez por día. Posteriormente, esta terapia se suspendió y los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con indacaterol (110 µg) más glicopirronio (50 µg) una vez por día (I/G) o a salmeterol (50 µg) más fluticasona (500 µg) dos veces por día (S/F) durante 52 semanas. Los enfermos fueron controlados hasta 30 días después de finalizado el estudio. El tratamiento de rescate consistió en la administración de salbutamol, en dosis de 100 µg.

En la investigación se estudiaron pacientes de 40 años o más con EPOC de grado 2 o mayor según la escala modificada del Medical Research Council (MRCS), que se valora en puntajes de 0 a 4 (los grados más altos sugieren disnea más importante), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁), luego de la administración de broncodilatadores, de 25% a menos del 60% del valor esperado y un cociente entre el VEF₁ y la capacidad vital forzada (CVF), posterior al uso de broncodilatadores, de menos de 0.70. Los enfermos debían haber presentado, al menos, una exacerbación aguda en el año anterior al estudio, tratada con glucocorticoides por vía sistémica, antibióticos o ambos.

El principal objetivo del estudio fue demostrar la no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la terapia con S/F, en la reducción del índice de exacerbaciones agudas. El criterio principal de valoración fue el índice anual de exacerbaciones agudas de la EPOC de cualquier gravedad (leves, moderadas o graves). En caso de confirmarse la falta de inferioridad del tratamiento con I/G se analizaría si esta modalidad de tratamiento supera en eficacia al uso de S/F, en la reducción del índice anual de exacerbaciones agudas de cualquier gravedad.

En la investigación se analizaron 27 variables secundarias de valoración, entre ellas, el intervalo hasta la primera exacerbación aguda de la EPOC, la primera exacerbación aguda moderada y grave y la primera exacerbación aguda grave, los índices anuales de exacerbaciones agudas de la EPOC moderadas o graves y de exacerbaciones agudas graves, el VEF₁ mínimo, el área bajo la curva (ABC) estandarizada para el VEF₁ entre las horas 0 y 12 horas (VEF_1-0-12), el estado de salud general (valorado con el St. George’s Respiratory Questionnaire for COPD [SGRQ-C]), con puntajes de 0 a 100 (la diferencia mínima, clínicamente importante, es de 4 puntos) y la utilización de medicación de rescate.

Las exacerbaciones agudas se definieron según los criterios de Anthonisen y colaboradores. Las exacerbaciones agudas leves fueron aquellas asociadas con agravamiento de los síntomas durante más de dos días consecutivos, sin necesidad de tratamiento con antibióticos o corticoides por vía sistémica; las exacerbaciones agudas de gravedad moderada fueron aquellas que motivaron el uso de corticoides por vía sistémica, antibióticos o ambos, mientras que las exacerbaciones agudas graves fueron las que ocasionaron la internación o la consulta en la sala de guardia durante más de 24 horas, además del uso de corticoides por vía sistémica, antibióticos o ambos. Los enfermos completaron diariamente planillas electrónicas para el registro de los síntomas y de la utilización de medicación de rescate. Un comité independiente analizó la seguridad de cada uno de los tratamientos. El diagnóstico de neumonía se confirmó con estudio radiológico de tórax.

Se aplicó el margen de no inferioridad de 15%, el cual corresponde a un cociente de las tasas de incidencia (rate ratio [RR]) para las exacerbaciones agudas con I/G, respecto de S/F, de 1.15, según lo sugerido por una investigación anterior, en el cual el RR de exacerbaciones agudas moderadas o graves con S/F, respecto del placebo, fue de 0.75. Los análisis se realizaron en la población con intención de tratar (PIT) modificada, es decir en los enfermos que fueron aleatorizados, que recibieron al menos una dosis de medicación durante el período de estudio y que no presentaron desviaciones mayores de adhesión según las guías de Buena Práctica Clínica, antes de la interrupción del cegamiento. El criterio principal de valoración se determinó en la población por protocolo (PP), en la cual se incluyeron todos los enfermos de la PIT modificada que no presentaron desviaciones mayores del protocolo, especificadas antes del desenmascaramiento del ciego.

El número de exacerbaciones agudas, durante el período de tratamiento, se analizó con modelos binomiales negativos, en función de la terapia, el hábito de fumar, la utilización de corticoides inhalatorios al momento del rastreo, la gravedad de la obstrucción al flujo de aire, la región geográfica, el puntaje sintomático basal y el antecedente de exacerbaciones agudas en el año previo.

La no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la terapia con S/F, en la reducción del índice anual de exacerbaciones agudas de la EPOC, se estableció cuando el límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC 95%) del RR fue inferior a 1.15; la superioridad del tratamiento con I/G, en comparación con el uso de S/F, se estableció cuando el límite superior del mismo IC 95% fue inferior a 1.

Los índices de exacerbaciones agudas también se analizaron en 19 subgrupos de enfermos establecidos de antemano, en función de 15 características basales, entre ellas, el recuento basal de eosinófilos en sangre periférica. En los análisis estadísticos se aplicaron modelos binomiales negativos y modelos de regresión de Cox.

Resultados

En total, 1680 pacientes fueron asignados a la terapia con I/G y 1682 enfermos recibieron S/F; la PP abarcó 3084 pacientes, en tanto que la PIT modificada abarcó 3354 enfermos. Los índices de interrupción prematura del protocolo fueron del 16.6% en el grupo de I/G y del 19% en el grupo de S/F.

Las características demográficas fueron similares en los dos grupos de terapia; el 19.3% de los enfermos tenían antecedentes de dos o más exacerbaciones agudas moderadas o graves en el año previo. El 56.3% de los pacientes utilizaban corticoides inhalatorios al momento del reclutamiento. El índice de adhesión a las dos modalidades de terapia fue superior al 99%.

Criterio principal de valoración

En la PP, el índice anual de exacerbaciones agudas fue de 3.59 (IC 95%: 3.28 a 3.94) en el grupo de I/G, y de 4.03 (IC 95%: 3.68 a 4.41) en el grupo de S/F (RR = 0.89 [IC 95%: 0.83 a 0.96], es decir un índice 11% más bajo; p = 0.003; Figura 1). El límite superior del IC 95% para el RR fue inferior al margen de no inferioridad de 1.15, de modo que el tratamiento con I/G no fue inferior en eficacia al tratamiento con S/F, en términos del índice anual de exacerbaciones agudas de cualquier gravedad. La no inferioridad se confirmó en la PIT (índice de todas las exacerbaciones agudas, 3.59 [IC 95%: 3.29 a 3.92] en el grupo de I/G, respecto de 4.09 [IC 95%: 3.75 a 4.46] en el grupo S/F; RR de 0.88 [IC 95%: 0.82 a 0.94; p < 0.001). En los análisis de sensibilidad adicionales se observaron los mismos resultados.

En el análisis secundario del criterio principal de valoración, con ajuste según diversos factores, el tratamiento con I/G fue más eficaz que la terapia con S/F en la reducción del índice anual de exacerbaciones agudas de la EPOC. Tanto en la PP, como en la PIT modificada, los límites superiores de los IC 95% para los RR fueron inferiores a 1.

Criterios secundarios de valoración

Las restantes variables de eficacia se analizaron en la PIT modificada. El intervalo hasta la primera exacerbación aguda fue más prolongado en los pacientes asignados a I/G, en comparación con los sujetos que recibieron S/F (mediana de 71 [IC 95%: 60 a 82] y 51 [IC 95%: 46 a 57] días, respectivamente; hazard ratio [HR]: 0.84 [IC 95%: 0.78 a 0.91], es decir una reducción del riesgo del 16%; p < 0.001).

El índice anual de exacerbaciones agudas moderadas o graves fue 17% más bajo en los enfermos que recibieron I/G, en comparación con los pacientes asignados a S/F (0.98 [IC 95%: 0.88 a 1.10] y 1.19 [IC 95%: 1.07 a 1.32], respectivamente; RR = 0.83; IC 95%: 0.75 a 0.91; p < 0.001).

El tratamiento con I/G se asoció con un período más prolongado hasta la aparición de la primera exacerbación aguda moderada a grave (127 días [IC 95%: 107 a 149], en comparación con 87 [IC 95%: 81 a 103] días en el grupo de S/F; HR = 0.78; IC 95%: 0.70 a 0.86, con un riesgo 22% más bajo; p < 0.001).

El tratamiento con I/G también prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación aguda grave, respecto del uso de S/F, con un riesgo 19% más bajo (HR = 0.81; IC 95%: 0.66 a 1.0; p = 0.046). El índice anual de exacerbaciones agudas graves fue de 0.15 (IC 95%: 0.11 a 0.19) en el grupo de I/G y de 0.17 (IC 95%: 0.13 a 0.22) en el grupo de S/F (RR = 0.87; IC 95%: 0.69 a 1.09; p = 0.23).

El índice anual de exacerbaciones agudas moderadas o graves se analizó en función del recuento basal de eosinófilos en sangre periférica (< 2%, respecto de 2% o más alto). Entre los enfermos con un recuento basal < 2%, el índice de exacerbaciones agudas fue significativamente más bajo en los pacientes tratados con I/G, en comparación con los enfermos que recibieron S/F (0.99 [IC 95%: 0.86 a 1.14] y 1.24 [IC 95%: 1.09 a 1.43], respectivamente; RR = 0.80; IC 95%: 0.68 a 0.93; p = 0.004). Entre los pacientes con un recuento basal de eosinófilos en sangre periférica de 2% o mayor, el índice anual de exacerbaciones agudas también fue más bajo entre los enfermos que recibieron I/G, en comparación con los pacientes asignados a S/F (0.98 [IC 95%: 0.87 a 1.11] y 1.15 [IC 95%: 1.02 a 1.3], en ese orden; RR = 0.85; IC 95%: 0.75 a 0.96; p = 0.01).

No se registraron interacciones significativas entre el índice de exacerbaciones agudas de cualquier gravedad o el índice de exacerbaciones agudas moderadas o graves, la terapia previa u otras características basales.

Los cambios en el VEF₁ mínimo, respecto de los valores basales, fueron significativamente más importantes en el grupo de I/G, en comparación con el grupo de S/F, con una diferencia entre ambos grupos de 62 ml en la semana 52 del estudio (p < 0.001). El ABC para el VEF_1-0-12 se determinó en un subgrupo de 556 enfermos; las modificaciones, respecto de los valores basales, fueron significativamente más importantes en el grupo de I/G, respecto del grupo S/F, con una diferencia entre los grupos de 110 ml en la semana 52 (p < 0.001).

El puntaje total del SGRQ-C mejoró en el transcurso del tiempo; el descenso fue sustancialmente más pronunciado en los pacientes que recibieron I/G, en comparación con los enfermos asignados a S/F. Las diferencias entre los grupos estuvieron entre -1.2 puntos en la semana 12 y -1.8 puntos en la semana 52 (p < 0.01 para ambas comparaciones). En la semana 52, el porcentaje de pacientes con una reducción, clínicamente importante, de 4 puntos en el puntaje total del SGRQ-C fue considerablemente mayor entre los pacientes asignados a I/G, respecto de los pacientes que recibieron S/F (49.2%, en comparación con 43.7%; odds ratio [OR] = 1.3; p < 0.001). La disminución, en el transcurso del tiempo, en la necesidad de utilización de medicación de rescate también fue más pronunciada entre los enfermos tratados con I/G, en comparación con los pacientes que recibieron S/F.

Seguridad

La incidencia de efectos adversos, incluso de efectos adversos graves, fue similar en los dos grupos de tratamiento. Durante el estudio se produjeron 24 decesos (1.4%), esencialmente atribuibles a causas respiratorias o cardiovasculares.

La incidencia de neumonía fue del 3.2% en el grupo de I/G y del 4.8% en el grupo de S/F (p = 0.02). En un subgrupo de 535 pacientes, la mediana del cambio en el cociente entre el cortisol en orina de 24 horas y la creatinina fue de 5.62% en el grupo de I/G y de -10.39% en el grupo de S/F.

Discusión

Los resultados del presente estudio, diseñado para demostrar la no inferioridad del tratamiento con I/G, respecto de la terapia con S/F, en la prevención de las exacerbaciones agudas de la EPOC, indican que la combinación de I/G no sólo es igual de eficaz que el uso de S/F, sino también superior en eficacia respecto de la combinación del BAAP y el corticoides inhalatorios en todas las variables de evolución, relacionadas con las exacerbaciones agudas, la función pulmonar y el estado general de salud.

Según las recomendaciones vigentes, en los enfermos con EPOC y riesgo de exacerbaciones agudas, el tratamiento de primera línea consiste en la administración de BAAP más corticoides inhalatorios o un AMAP; en un estudio previo no se observaron diferencias entre ambos esquemas, en términos de los índices de exacerbaciones agudas. Sin embargo, en un trabajo reciente, la terapia combinada con BAAP y AMAP fue más eficaz para disminuir los índices de exacerbaciones agudas, respecto de la monoterapia con AMAP.

En una investigación anterior, la interrupción del tratamiento con corticoides inhalatorios no aumentó, de manera importante, el índice de exacerbaciones agudas, un hallazgo que avala la hipótesis de que los corticoides inhalatorios no son agentes terapéuticos esenciales para prevenir las exacerbaciones agudas, en los enfermos con EPOC tratados con BAAP o AMAP.

Un hallazgo importante del presente estudio fue la demostración de la superioridad de la combinación de I/G para reducir las exacerbaciones agudas de cualquier gravedad, incluso las exacerbaciones agudas leves, las cuales habitualmente son subestimadas en los estudios, a pesar de que se asocian con consecuencias muy desfavorables sobre la salud. Además, la eficacia del tratamiento con I/G fue independiente del recuento basal de eosinófilos y de la terapia que recibía el enfermo antes del estudio.

La mayor eficacia del uso de I/G sobre la función pulmonar no fue inesperada, ya que la combinación de dos broncodilatadores es más útil que el uso de un BAAP más un corticoide inhalatorio. La terapia con I/G indujo mejorías más importantes de los síntomas, a juzgar por el uso de medicación de rescate y las mejoras en el cuestionario SGRQ-C.

El preparado que combina I/G para uso uno vez por día está aprobado en casi todos los países; en cambio, en los Estados Unidos se utiliza un preparado con dosis inferiores que se administra dos veces por día. Cabe destacar, sin embargo, que diversos estudios demostraron que los esquemas que consisten en dos aplicaciones por día se asocian con los mismos efectos sobre la función pulmonar que aquellos que se usan una única vez por día.

Los hallazgos tienen implicancia clínica relevante, ya que sugieren que la combinación de BAAP y AMAP podría ser la terapia de primera línea para los enfermos con EPOC y antecedentes de exacerbaciones agudas. Por el momento, no obstante, no se puede excluir la posibilidad de que algunos pacientes también se beneficien con el uso de corticoides inhalatorios.

En conclusión, los resultados del presente trabajo indican que en los enfermos con EPOC con antecedentes de exacerbaciones agudas en el año previo, el tratamiento con indacaterol más glicopirronio es más eficaz que la terapia con salmeterol más fluticasona, en términos de la reducción del índice de exacerbaciones agudas. La terapia combinada con indacaterol y glicopirronio no se asoció con un aumento en la incidencia de efectos adversos.

Figura 1. Criterios de valoración. (corresponde a la figura 2 del original, página 7)

A: Rate ratio para todas las exacerbaciones agudas

Población por protocolo

Población con intención de tratar modificada

Margen de superioridad

Margen de no inferioridad

Indacaterol-glicopirronio, mejor

Salmeterol-fluticasona, mejor

B: Tiempo hasta la primera exacerbación aguda

Probabilidad de exacerbaciones (%)

Grupo de salmeterol-fluticasona

Grupo de indacaterol-glicopirronio

Exacerbaciones agudas de cualquier gravedad

Moderadas o graves

Graves

Hazard ratio

Semana

Pacientes en riesgo

Exacerbación de cualquier tipo

Grupo de indacaterol-glicopirronio

Grupo de salmeterol-fluticasona

Exacerbaciones moderadas o graves

Grupo de indacaterol-glicopirronio

Grupo de salmeterol-fluticasona

Exacerbaciones graves

Grupo de indacaterol-glicopirronio

Grupo de salmeterol-fluticasona

En el panel A se muestra el rate ratio para todas las exacerbaciones (leves, moderadas y graves) en el grupo de indacaterol-glicopirronio, respecto del grupo de salmeterol-fluticasona. Las barras indican los intervalos de confianza del 95%. La población con intención de tratar modificada abarcó los enfermos que fueron aleatorizados, que recibieron al menos una dosis de medicación durante el período de estudio y que no presentaron desviaciones mayores de adhesión según las guías de Buena Práctica Clínica, antes de la interrupción del cegamiento. La población por protocolo incluyó todos los enfermos de la población con intención de tratar modificada que no presentaron desviaciones mayores al protocolo (las definiciones de las desviaciones mayores al protocolo se especificaron antes del desenmascaramiento del ciego). En el panel B se muestra el intervalo hasta la primera exacerbación de cualquier gravedad, el intervalo hasta la primera exacerbación moderada a grave y el intervalo hasta la primera exacerbación grave en el grupo de indacaterol-glicopirronio y en el grupo de salmeterol-fluticasona. Los análisis se realizaron en la población con intención de tratar modificada. Los pacientes en riesgo son aquellos que aún reciben tratamiento y que no habían tenido un evento.