Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), es una afección crónica que se caracteriza por la inflamación de la mucosa intestinal y el daño de los tejidos gastrointestinales; incluye a la enfermedad de Crohn y a la colitis ulcerosa. Entre los diferentes factores que se creen están presentes en su fisiopatología podemos enunciar: alteración de la flora intestinal caracterizada por cambios cuantitativos y cualitativos en su microbiología, alteraciones en la estructura de la barrera mucosa, respuesta inmune inadecuada y respuesta defectuosa por parte de las células T.

La primera barrera de defensa a la penetración de los patógenos la compone la capa de células epiteliales así como su cubierta de moco protector. Diferentes estudios han sugerido que esta capa protectora de moco desempeñaría un papel muy importante en la aparición de estas enfermedades cuando se ve alterada en su función. Por un lado, es una barrera mecánica al paso de partículas de determinado tamaño; por otro, reduce la activación de la respuesta inmune mediada por los linfocitos que se encuentran debajo del epitelio al evitar la interacción entre estas células y las bacterias. Una alteración en esta barrera protectora podría contribuir a la presentación de cuadros compatibles con colitis.

Con las nuevas tecnologías disponibles, como técnicas de fluorescencia in situ y fijación de Carnoy, el papel de esta barrera de moco ha sido investigado en mayor profundidad. El moco actúa como una matriz que permite que diferentes productos antimicrobianos fluyan a través de éste y, por lo tanto, limitar el contacto de los posibles agentes patógenos con las células de la pared del tracto gastrointestinal. En el caso del moco que recubre al colon, está formado por dos capas: una de ellas, interna, que constituye la barrera física al paso de las bacterias; y una externa, más móvil, que genera las condiciones necesarias para transformarse en el hábitat de los microbios comensales. La secreción de moco en la capa superficial se ve estimulada en respuesta a diferentes estímulos. Se ha informado, en el caso de estudios en ratones, que al haber una infección la secreción de mucina aumenta notablemente. En situaciones de estrés prolongado, la secreción de moco se vería afectada lo que generaría un ambiente propenso a la aparición de enfermedades. No sólo la cantidad de moco es importante, también su composición es crucial para cumplir correctamente sus funciones; la secreción, la degradación y la velocidad de estos procesos, así como la glucosilación y sulfatación de la mucina, entre otros, son fundamentales para que esta barrera de moco sea realmente eficaz dado que estos procesos juegan un papel muy importante en la resistencia de la mucina a la degradación por parte de las bacterias. Por ejemplo, cuando la sulfatación de la mucina se incrementa, también lo hace la resistencia del moco a la erosión por medios físicos del ambiente.

Cambios del moco en la EII

En los modelos con animales que usan ratones afectados por sulfato de dextrano de sodio, la capa interna del moco presenta rápidamente alteraciones que la hacen permeable a las bacterias. Sumado a esto, se produce una pérdida de la viscosidad del moco, de la mucina y de las células caliciformes, con la consecuente inflamación de la mucosa intestinal y aparición de diarrea. Con el paso del tiempo, se produce una alteración en la mucosa de estos ratones que genera úlceras gastrointestinales con pérdida de la células caliciformes y del moco de la superficie intestinal.

Otro modelo de estudio con animales corresponde a ratones con alteración en la interleuquina-10. También se observa una penetración más fácil de las bacterias que en los modelos de ratones salvajes sin alteraciones genéticas.

Colitis ulcerosa

En el caso de la colitis ulcerosa, las bacterias interactúan en forma directa con el epitelio dado que la barrera de moco se encuentra afectada en su espesor total. En el análisis histológico se observa la depleción de las células caliciformes, así como una alteración en la composición del moco. La glucosilación de la mucina está reducida y las cadenas de oligosacáridos son de menor longitud que en el moco normal. La sulfatación también está reducida y, por lo tanto, la superficie colónica es más susceptible a la erosión.

Enfermedad de Crohn

En el caso de la enfermedad de Crohn, el grosor de la capa de moco es mayor que en la población sana. La cantidad de proteína MUC-2 está aumentada, pero la calidad del moco se ve afectada dado que los oligosacáridos tienen cadenas cortas (longitud reducida al 50%). Por lo tanto, en la enfermedad de Crohn la cantidad de proteínas del moco no estaría disminuida, pero sí su sulfatación y glucosilación postranscripcional.

En resumen, en la colitis ulcerosa tanto el espesor de la capa de moco como las células caliciformes y la MUC-2 están disminuidos; la glucosilación y la sulfatación también, en contraste con la sialidación que está aumentada. En la enfermedad de Crohn, en espesor de la capa de moco está aumentado, las células caliciformes pueden estar aumentadas o en cantidad normal y la producción de MUC-2 disminuida. En cuanto a la glucosilación, los datos no son concluyentes hasta el momento. Asimsismo, la sulfatación permanece sin cambios y la sialidación está aumentada.

El papel de la disfunción de la barrera mucosa en la exacerbación de la EII

Barrera de moco y flora intestinal

La barrera de moco en la superficie intestinal mantiene la homeostasis y ayuda a regular la respuesta inmune a diferentes patógenos. Esta relación es dinámica y cuando se ve alterada el paso de bacterias al epitelio intestinal puede desencadenar una respuesta inmune que lleve a fenómenos inflamatorios patológicos. En pacientes con EII existe una alteración en la flora, con un moco cargado de bacterias, que pueden o no invadir la mucosa intestinal.

Barrera de moco y sistema immunitario subepitelial

En este caso, y al permitir a las bacterias que penetren las capas más profundas de la mucosa intestinal, la respuesta inmune que normalmente debería ser medida se amplifica, con lo que se genera una respuesta inflamatoria excesiva que puede llevar al daño de la mucosa.

Autofagia y barrera de moco

El catabolismo de proteínas y de orgánulos por medio de la autofagia es un proceso presente en las enfermedades inflamatorias de la mucosa intestinal. El inflamasoma NLRP6 se ha descrito como un regulador de la composición de la flora intestinal; su deficiencia se relaciona con susceptibilidad aumentada a los patógenos que resulta en una destrucción de la barrera intestinal e inflamación. Un fenómeno visible es la exocitosis de gránulos de moco en lugar de la fusión de éstos en la superficie para formar una barrera. De la misma manera, existe autofagia de las células caliciformes. Todos estos cambios resultan en cambios inflamatorios con lesión de la mucosa intestinal.

Repercusiones de la utilidad clínica

La mucosa intestinal es el blanco de numerosas terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del colon. Dado que los desequilibrios en la función del moco juegan un papel importante en retrasar la curación de la mucosa, la importancia en la restitución de esta barrera protectora en de vital importancia.

Los ácidos grasos de cadenas cortas, los prebióticos y probióticos, la sintasa de ácidos grasos, el sulfuro de hidrógeno, la fosfatidil colina y el inhibidor de la elastasa de los neutrófilos son diferentes tratamientos disponibles en la actualidad para el tratamiento de la EII. Todos ellos apuntan al mejoramiento de la barrera de moco intestinal con la consiguiente disminución del paso de bacterias a las capas más profundas del epitelio. También disminuirían la respuesta inmune exacerbada debajo del epitelio superficial y, de esta manera, evitarían la inflamación y la destrucción de la pared intestinal. Las moléculas antes mencionadas promueven la secreción de moco, la expresión de MUC-2, proveen nutrición a las células del epitelio intestinal y evitan la degradación de la capa de moco.

Conclusiones y futuras investigaciones

Si bien la barrera de moco es reconocida como un factor muy importante para la protección del epitelio intestinal, en las últimas décadas no ha atraído la atención suficiente de los investigadores. El propósito de este estudio fue resaltar la importancia de esta barrera protectora y señalar algunos de los cambios que ocurren en la EII en modelos con animales para obtener un enfoque terapéutico que permita tratar mejor a los individuos que padecen de estas afecciones. Por lo tanto, se puede concluir que las disfunciones de la barrera protectora de moco son parte importante de la fisiopatología de estas enfermedades. Actualmente existen tratamientos enfocados en el mejoramiento de la barrera de moco intestinal, pero son necesarias investigaciones futuras para mejorar el conocimiento en este campo y, de esta manera, poder obtener nuevas formas de tratamiento que alivien los síntomas de los pacientes. Por ejemplo, la identificación de epítopes en las moléculas de mucina que se anclan a los microorganismos pueden ser blancos potenciales de tratamiento. Aún queda por dilucidar si las alteraciones en el moco son factores primarios o secundarios en la EII.