Introducción

La enzima convertasa de subtilisina de tipo 9 disminuye la expresión de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL), debido a que la cantidad de receptores influye en los niveles de colesterol asociado con LDL en sangre (LDLc), la inhibición de la PCSK9  por un anticuerpo monoclonal disminuye  la concentración  plasmática de colesterol

El evolocumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G2 contra la PCSK9 totalmente humano que ha reducido los niveles de LDLc en estudios de fase II y III.

El evolocumab mostró un efecto reductor de los valores de LDLc en pacientes japoneses tratados conjuntamente con estatinas, con una disminución del 69% desde el nivel basal, en comparación con placebo; además, hubo una reducción de hasta un 51% de la concentración plasmática de lipoproteína (a) (Lp[a]) frente al placebo.

El objetivo de los autores fue evaluar la eficacia del evolocumab, administrado durante 12 semanas en forma subcutánea con esquemas bisemanal (Q2W) o mensual (QM), en combinación con atorvastatina a pacientes japoneses con hiperlipidemia o dislipidemia mixta y riesgo cardiovascular elevado.

Pacientes y métodos

Los pacientes tenían entre más de 20 años y menos de 85 años de edad y presentaban un riesgo cardiovascular elevado. Se requirió que estuvieran bajo un régimen con una dosis estable de estatinas por 4 semanas antes de la determinación de los valores de LDLc y, en el caso de que utilizaran otra terapia hipolipemiante, debía haberse mantenido sin cambios durante el mismo período.

Antes de la asignación a los subgrupos de forma aleatorizada, se determinaron los niveles de LDLc y triglicéridos en ayunas, que debían ser superiores a 100 mg/dl (2.6 mmol/l) y menores o iguales a 400 mg/dl (4.5 mmol/l), respectivamente. Los pacientes fueron asignados a uno de dos regímenes de atorvastatina, uno bajo (5 mg/día) y otro alto (20 mg/día). Luego de 4 semanas de estabilización, se procedió a una segunda asignación aleatorizada a cada uno de los cuatro grupos de tratamiento: placebo Q2W, placebo QM, evolocumab (140 mg) Q2W, evolocumab (420 mg) QM. Los pacientes que recibieron atorvastatina a su vez fueron divididos en aquellos afectados heterocigotos para hipercolesterolemia familiar (HeFH); pacientes sin HeFH que recibían un tratamiento intensivo de más de 10 mg/día de atorvastatina y pacientes HeFH que recibían un tratamiento no intensivo con atorvastatina.

Los criterios de valoración evaluados fueron los cambios en la media porcentual del valor del LDLc a partir del nivel basal en la semana 12, y los cambios en la media porcentual del valor del LDLc a partir del nivel basal en las semanas 10 y 12 (reducción promedio en el tiempo de LDLc). Los criterios secundarios de valoración considerados fueron los cambios en la media de LDLc a partir del valor basal a las semanas 12 y a las 10 y 12 semanas. También se evaluaron los cambios en la media porcentual de apolipoproteína B (ApoB), el haber alcanzado un valor de LDLc < 70 mg/dl, los cambios en la Lp(a) desde el nivel basal, los triglicéridos y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc).

Un tamaño de muestra de 45 pacientes en cada uno de los 8 grupos aportaría suficiente poder estadístico (< 90%) para detectar un 30% de reducción de los valores de LDLc. Las evaluaciones de seguridad comprendieron la incidencia de efectos adversos surgidos con el tratamiento, los relacionados con este, los que llevaron a la interrupción de la terapia, los efectos adversos graves y los parámetros de laboratorio.

Resultados

Se efectuó el cribado de los pacientes y 409 fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con 5 o 20 mg diarios de atorvastatina. Los factores de riesgo cardiovascular más frecuentemente registrados entre los participantes fueron: la diabetes, la combinación de dos o más factores de riesgo, como la edad avanzada, la hipertensión arterial o el hábito de fumar, además de pacientes en prevención secundaria. La mitad de los individuos era diabética y un cuarto presentaba síndrome metabólico. El 28% de los sujetos que recibieron placebo y el 37% de los tratados con evolocumab tenían valores de glucemia en ayunas aumentados (≥ 110 mg/dl).

El nivel basal de LDLc antes del comienzo del estudio fue de 128 ± 23 mg/dl. Entre los pacientes que habían recibido 5 mg/día de atorvastatina, pero antes de recibir el placebo o el fármaco en estudio, los valores fueron 115 ± 28 mg/dl en el grupo placebo y 120 ± 41 mg/dl en el que recibió evolocumab. En el grupo que recibió 20 mg/dl de atorvastatina, los valores iniciales fueron 91 ± 23 mg/dl en el que posteriormente recibiría placebo y 97 ± 25 mg/dl en el que sería tratado con evolocumab.

La reducción de los valores de LDLc en la semana 12 fue del 67% (rango 67% a 76%) en los pacientes que habían recibido evolocumab, en comparación con los que habían recibido placebo en todos los grupos de tratamiento. La reducción entre los dos tratamientos con evolocumab (140 y 420 mg) fue comparable, independientemente de otras variables de categorización como la edad, el índice de masa corporal y la presencia de diabetes tipo 2 o síndrome metabólico.

La media de los valores de LDLc a las 12 semanas en los pacientes tratados con evolocumab más atorvastatina fue de 28 mg/dl, mientras que los que recibieron placebo más atorvastatina alcanzaron un valor de 97 mg/dl. Entre los sujetos que recibieron placebo en forma bisemanal (Q2W) más atorvastatina en dosis de 5 mg/día y los que recibieron placebo mensual (QM) más 5 mg de atorvastatina, el 29% y el 42 %, respectivamente, lograron reducir sus niveles de LDLc por debajo de los 100 mg/dl. La mayoría de los pacientes que recibieron 20 mg/día de atorvastatina alcanzaron cifras de LDLc < 100 mg/dl.

El 100% de los pacientes que recibieron evolocumab alcanzó niveles de LDLc < 100 mg/dl y casi todos lograron concentraciones de LDLc < 70 mg/dl, independientemente de la dosis de atorvastatina recibida.

Las reacciones adversas graves fueron infrecuentes y los más comunes fueron las nasofaringitis, gastroenteritis, faringitis, bronquitis y diabetes mellitus. uno de los pacientes en los que no se apreció respuesta al tratamiento presentaba un anticuerpo contra el evolocumab.

No se observaron disminuciones en los niveles de glucosa en ayunas o de hemoglobina glucosilada entre los grupos placebo y evolocumab.

Discusión

La reducción de los niveles de LDLc en pacientes con riesgo cardiovascular elevado que fueron tratados con evolocumab Q2W y QM combinado con atorvastatina fue mayor que la reducción que se obtuvo con atorvastatina más placebo.

Esta reducción (67% a 76%) cae dentro del rango de disminuciones obtenidas en estudios previos con un esquema de tratamiento que involucraba las mismas dosis de evolocumab (entre el 55% y el 76%). También coincide con estudios de fase II en los que las reducciones en los valores de LDLc obtenidas con Q2W y QM alcanzaron el 64% y el 69%, respectivamente.

Las disminuciones en los niveles de LDLc fueron obtenidas independientemente del subgrupo de riesgo al que pertenecieran los pacientes (diabetes tipo 2 o síndrome metabólico), lo que sugiere un efecto coincidente en la población de alto riesgo.

La reducción de la Lp(a) y el incremento en los valores de HDLc por parte del evolocumab, en comparación con la atorvastatina, son mayores que las obtenidas en una investigación previa. En el estudio YUKAWA, los niveles de LDLc alcanzados fueron más bajos, lo que podría explicar una mayor disminución de LP(a) en ese estudio. Las razones para una mayor depuración de Lp(a) pueden estar relacionadas con el hecho de que, según trabajos recientes, ambas lipoproteínas comparten los mismos receptores, así, al haber niveles menores de LDLc habría mayor número de receptores disponibles para captar las Lp(a). Esto se vería incrementado por la inhibición de la PCSK9. Este efecto es importante puesto que los niveles de Lp(a) son un factor de riesgo cardiovascular independiente de los niveles de LDLc.

El evolocumab también incrementa los niveles de HDLc, probablemente por un mecanismo que involucra la trasferencia de ésteres de colesterol hacia las LDLc desde las partículas de HDL. El incremento de los valores de HDLc al igual que los de ApoA1 puede traer beneficios terapéuticos puesto que se conoce que los mayores niveles de HDL reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular.

A su vez, las estatinas reducen la incidencia de eventos cardiovasculares en un 20% por cada 1 mmol/l menos de LDLc: esta disminución de los niveles de LDLc es protectora, independientemente del mecanismo por el que ocurra. Estudios en los que se han combinado estatinas con ezetimibe han demostrado que la reducción de los niveles de LDLc, más allá de la que se produce por las estatinas, disminuye aún más el riesgo de eventos cardiovasculares. Otros estudios en condiciones similares han sido congruentes con lo anterior. En una investigación en la que se utilizó otro inhibidor de la PCSK9, el alirocumab, disminuyeron significativamente los eventos cardiovasculares.

Conclusión

Los inhibidores de la PCSK9 pueden ser eficaces en la disminución de los niveles de LDLc en pacientes con riesgo cardiovascular elevado que reciben terapia con estatinas y que requieren una mayor reducción de los niveles de LDLc.