Introducción y métodos

El déficit de vitamina D se ha asociado con varias enfermedades, como la hipertensión arterial, la diabetes, el cáncer o la insuficiencia cardíaca en individuos de la población general, y se relaciona con mayor morbimortalidad en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). En los últimos años ha habido avances importantes en la comprensión del papel de esta vitamina y su receptor, con efecto de agonistas sobre este último para activarlo en forma selectiva, y se ha ampliado el espectro del efecto de la vitamina D a sus efectos pleiotrópicos extraesqueléticos, y a su contribución en el síndrome cardiorrenal. La vitamina D está implicada en la homeostasis del calcio y el fosfato (promueve el crecimiento y la remodelación ósea adecuada), y puede ser producida mediante la exposición cutánea a radiación ultravioleta B. La vitamina D es trasportada por la circulación hasta órganos blanco como el hueso, la piel, la próstata, los ganglios linfáticos, el intestino, la mama, el páncreas, la médula espinal, el cerebro y la placenta, además del mismo sistema circulatorio. Los receptores de vitamina D están distribuidos en el organismo, e inducen mayor absorción intestinal de calcio y fosfato, la reabsorción de estos compuestos a nivel renal (y la síntesis de calcitriol, que depende de la parathormona [PTH]) y la inhibición de la síntesis y secreción de PTH. Las acciones biológicas de la vitamina D dependen de su receptor. Esta vitamina tiene efectos antiproliferativos, de inducción de diferenciación y de inmunomodulación. Algunos agonistas del receptor han sido utilizados para el tratamiento de la psoriasis (calcipotriol y tacalcitol), y podrían ser eficaces para tratar afecciones inflamatorias (como artritis reumatoidea o psoriásica), dermatológicas (como el fotoenvejecimiento), osteoporosis, cáncer de mama o próstata y trastornos autoinmunes.

El presente estudio fue el resultado de un consenso de especialistas españoles sobre los efectos del paricalcitol sobre el metabolismo mineral óseo, y se llevará a cabo un segundo documento sobre sus efectos pleiotrópicos.

Vitamina D en la IRC

La pérdida progresiva de la función renal se asocia con menor concentración de calcitriol y alteraciones en la homeostasis del calcio, el fosfato, la PTH, la megalina y el factor de crecimiento fibroblástico 23 (fibroblast growth factor 23 [FGF23]), que en forma directa o indirecta afectan la activación del receptor de vitamina D. Sería importante favorecer la activación de este receptor y restringir el fosfato en pacientes con IRC, puesto que la menor concentración de calcitriol sería previa a la elevación de los valores de PTH. El hiperparatiroidismo secundario está presente en más de la mitad de los individuos con tasas de filtrado glomerular < 60 ml/min, y a menor concentración de calcitriol se observan mayores niveles de FGF23, que inhibe a la 1 alfa hidroxilasa y favorece a la 24 hidroxilasa. En las normativas internacionales se sugiere determinar los niveles de calcidiol y 25-hidroxivitamina D en pacientes con IRC, para evaluar la exposición y el almacenamiento de vitamina D, que se relacionaría en forma inversa con la morbimortalidad cardiovascular. Si bien el aporte complementario de vitamina D nativa (colecalciferol o ergocalciferol) se asocia con menores concentraciones de PTH, en pacientes con IRC este efecto no es tan evidente, y se suelen utilizar derivados de esta vitamina o calcimiméticos con el fin de reducir el hiperparatiroidismo secundario. Es posible que las terapias combinadas con distintas formas de vitamina D activa y calcidiol mejoren los beneficios de la activación del receptor de esta vitamina.

El receptor de vitamina D actúa como factor de transcripción de genes relacionados con la síntesis y secreción de PTH y otras proteínas relacionadas con el metabolismo mineral y el crecimiento y la diferenciación celular. En la región promotora de varios genes existen elementos de respuesta a la vitamina D, responsables de la activación de distintos genes blanco. Hay varios activadores del receptor de vitamina D: el calcitriol (forma natural activa), análogos sintéticos del calcidiol y el calcitriol (alfacalcidol, doxercalciferol, falecalcitriol, maxacalcitol y paricalcitol; estos últimos dos son selectivos sobre el receptor de la vitamina). Los análogos de la vitamina D pueden permanecer durante más tiempo en los tejidos, y los selectivos se asocian con menor riesgo de hipercalcemia e hiperfosfatemia, en comparación con el calcitriol o el alfacalcidol, probablemente por sus diferencias en la selectividad sobre el intestino y sobre las paratiroides. Algunos análogos se han vinculado con menor riesgo de calcificación vascular en comparación con otros, por acción diferencial sobre distintos genes involucrados en este fenómeno.

En las directrices españolas de 2011 se consideró razonable evaluar la presencia o no de calcificación vascular para guiar la decisión de qué fármaco utilizar para tratar la IRC con trastorno en el metabolismo mineral óseo, dado que esta complicación se relaciona con la mortalidad del paciente. Al comparar el alfacalcidol con el paricalcitol, la reducción en los niveles de PTH fue similar, pero este último se asoció con beneficios a corto y largo plazo en el aspecto económico, y sería superior al calcitriol en cuanto a la velocidad de reducción de la concentración de PTH y el número de episodios sostenidos de hipercalcemia y mayor producto de calcio y fosfato. El uso de paricalcitol intravenoso u oral sería mejor que el cincacalcet con dosis bajas de vitamina D en cuanto a la reducción de los valores de PTH y a la rentabilidad de la intervención, pero el primer fármaco se asoció con mayores niveles de FGF23, si bien el riesgo de mortalidad fue menor. En un estudio se comparó el uso de cinacalcet con cualquier tratamiento estándar para hiperparatiroidismo secundario moderado a grave, y el primer fármaco no fue superior para mejorar el riesgo de mortalidad o de eventos cardiovasculares importantes.

Conclusiones

 Los autores concluyen que para el tratamiento de la IRC con trastornos en el metabolismo mineral óseo se recomienda evaluar las alteraciones en los niveles plasmáticos de calcio, fosfato, PTH, fosfatasa alcalina y vitamina D, puesto que éstas se asociaron con mayor mortalidad. Se aconseja como objetivo la normalización de la fosfatemia y de los niveles de calcidiol, y se recomienda el uso de agonistas del receptor de vitamina D (para evitar y tratar el hiperparatiroidismo secundario). Se sugiere seleccionar qué fármaco de este último grupo es ideal sobre la base de la presencia de calcificaciones vasculares o valvulares y la tendencia a la hipercalcemia o la hiperfosfatemia. El uso de paricalcitol se asoció con mejoría en la supervivencia en pacientes en diálisis, incluso con niveles bajos de PTH.