Introducción

En pacientes con insuficiencia renal avanzada se suelen observar niveles altos de factor de crecimiento fibroblástico 23 (fibroblast growth factor 23 [FGF23]), y éstos se correlacionaron con mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Se desconoce con precisión por qué motivo la concentración de este factor es mayor en estos pacientes, pero es posible que este fenómeno se deba a la retención de fosfato y la resistencia de los órganos blanco (probablemente por menor expresión del receptor) al FGF23. Se cree que la mayor concentración plasmática de parathormona (PTH) también tendría efecto estimulador directo sobre la producción de FGF23. Este factor de crecimiento parece ser un mediador de enfermedad cardíaca en pacientes con insuficiencia renal, y no únicamente un indicador de resultados adversos. En individuos con enfermedad renal en estadio terminal (ERCT), se suelen administrar fármacos para tratar el hiperparatiroidismo secundario y los trastornos del metabolismo mineral, y se cree que podrían afectar la concentración de FGF23. Los quelantes del fósforo que se usan por vía oral, los análogos de la vitamina D y el cinacalcet (un calcimimético) podrían afectar indirectamente los niveles de este factor, mediante su acción sobre la PTH, el calcio y el fosfato. También podría haber efectos directos, independientes de la acción de los fármacos sobre la PTH y el metabolismo mineral; por ejemplo, el calcitriol es un regulador directo del FGF23, probablemente por la presencia de un elemento de respuesta a esta vitamina en el gen que codifica el factor. En la superficie ósea habría células sensoras de calcio, por lo que los calcimiméticos podrían modular en forma directa la producción de FGF23.

A diferencia del uso de vitamina D, la administración de cinacalcet se asoció con menores niveles de FGF23, pero no se llevaron a cabo estudios comparativos directos sobre los efectos independientes de cada tratamiento. Se realizó, por lo tanto, un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto, para comparar la eficacia del cinacalcet contra el uso tradicional de vitamina D para tratar el hiperparatiroidismo secundario en individuos en hemodiálisis por ERCT. Se analizó una cohorte de 312 participantes de ese estudio en el que se compararon las monoterapias con estos dos tipos de fármacos, con evaluación de su asociación con cambios en la concentración plasmática de PTH, calcio, fosfato y el producto de calcio x fosfato.

Métodos

Se realizó un ensayo clínico prospectivo, de fase IV, multicéntrico, aleatorizado y abierto en el que se incluyeron adultos > 18 años que se sometieran a hemodiálisis tres veces por semana, con niveles de PTH > 450 pg/ml, calcemia corregida de entre 8.4 y 10.2 mg/dl y que no hubieran recibido cinacalcet o análogos de vitamina D en los 60 días previos al inicio del estudio. Los participantes realizaron tratamiento durante 12 meses con cinacalcet o análogos de vitamina D, y se evaluaron los cambios en la concentración de FGF23. Se excluyeron los pacientes con paratiroidectomía llevada a cabo en las 12 semanas previas el inicio del estudio.

En uno de los grupos se administraron dosis iniciales de cinacalcet de 30 mg diarios, con titulación cada cuatro semanas de ser necesario, hasta alcanzar dosis máximas de 180 mg diarios según los resultados de los estudios bioquímicos, con el objetivo de que la concentración de PTH fuera < 300 pg/ml. Se permitió que estos individuos recibieran, además, ergocalciferol o colecalciferol. En el otro grupo, los pacientes fueron tratados con análogos de vitamina D orales o intravenosos, con el equivalente a 2 µg intravenosos de paricalcitol tres veces por semana y titulación de la dosis hasta llegar al mismo objetivo que en quienes recibieron cinacalcet. En este grupo se prohibió la administración de ergocalciferol o colecalciferol, pero se permitió el uso de quelantes del fósforo (en el otro grupo también). El 83.3% de los participantes eran estadounidenses, por lo que las formas de análogos de vitamina D más usadas fueron el paricalcitol y el doxercalciferol intravenosos. Se realizaron pruebas de laboratorio en las semanas 20 y 52 del estudio. Para el análisis estadístico se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson, la prueba de la t de Student, la prueba de Wilcoxon y la de chi cuadrado, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

Las características demográficas, clínicas y de laboratorio basales de los participantes fueron similares entre los grupos, 65% y 61% de los que recibieron cinacalcet y análogos de vitamina D, respectivamente, completaron el estudio, y 87.7% y 92.9%, en ese orden, habían recibido estos fármacos previamente por lo que requirieron un período libre de estos compuestos. Se observó una reducción leve similar en ambos grupos en cuanto a la concentración de PTH: -12% (intervalo de confianza [IC] 95%: -20 a -4%) y -7% (IC 95%: -15 a 1%) en quienes recibieron cinacalcet y análogos de vitamina D, respectivamente (p = 0.35). Tras 52 semanas, la media de la dosis de cinacalcet administrada fue de 85.6 mg diarios, mientras que la media de análogos de vitamina D fue de 21.4 y 20.9 µg semanales, en quienes recibieron tratamiento intravenoso y oral, en ese orden. En el 20.0% de los pacientes que recibieron cinacalcet (y en 3.4% del otro grupo, si bien no estaba permitido) se administró ergocalciferol o colecalciferol. Prácticamente todos los pacientes recibieron quelantes del fósforo, compuestos con calcio generalmente, mientras que el uso de quelantes sin calcio fue más frecuente en el grupo de individuos tratados con análogos de vitamina D.

En el grupo de individuos que recibieron cinacalcet se observó una mediana de variación en la concentración de FGF23 de -41% tras 20 semanas, y de -40% tras 52 semanas, mientras que en quienes recibieron análogos de vitamina D, estos porcentajes fueron 0% y +47%, respectivamente. Tras 52 semanas, la mediana de la concentración de este factor fue de 225.6 y 480.5 ng/l en estos grupos, en el mismo orden (p < 0.001), y en 71% de los pacientes que recibieron cinacalcet se hallaron reducciones en la concentración de FGF23 al finalizar el estudio, mientras que en otro grupo hubo niveles mayores de este factor en el 65% de los participantes. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a los niveles de PTH, pero al finalizar las 52 semanas las concentraciones de fosfato, calcio y el producto de ambos fueron significativamente menores en quienes recibieron cinacalcet, en comparación con el otro grupo. El calcimimético se asoció, además, con significativamente mayor reducción de la concentración de FGF23, calcio, fosfato y el producto de ambos, en comparación con el uso de vitamina D. No se detectó una correlación entre los cambios en la concentración de FGF23 en el primer grupo y la variación en la concentración de PTH, calcio o fosfato, pero sí hubo una correlación leve con el producto de calcio y fosfato (p = 0.01). Por otro lado, en quienes recibieron vitamina D se halló una asociación entre los cambios en la concentración de FGF23 y la variación en la calcemia, la fosfatemia y el producto de estos parámetros.

En el 49% del grupo de pacientes expuestos a cinacalcet se halló una reducción de la concentración de PTH y, además, de FGF23; asimismo, se detectó una reducción de los niveles de calcio y FGF23 en el 63% de los casos, reducción de los de fosfato y FGF23 en un 56% de los pacientes, y menores niveles del producto de calcio y fosfato y FGF23 en el 60% de los casos. En el otro grupo se observó que en el 47% de los individuos había una reducción de los valores de PTH y aumento de los de FGF23, en el 39% había aumento en la calcemia y el FGF23, en el 45% se registró un incremento en los valores de fosfato y el FGF23 y en el 46% había aumento del producto de calcio y fosfato y FGF23. Se comprobó que no había distribución homogénea del aumento o la reducción de FGF23 frente a la PTH, la calcemia, la fosfatemia o el producto de calcio y fosfato, en cuanto al grupo de tratamiento. Ninguna categoría de variación en la calcemia o los niveles de PTH se asoció en forma significativa con cambios en la concentración de FGF23 en forma independiente del tratamiento, pero la probabilidad de que hubiera reducción de los niveles de este factor fue mayor en pacientes con reducción de la fosfatemia o el producto de calcio y fosfato con respecto al inicio del tratamiento.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio se observó que la monoterapia con cinacalcet durante 52 semanas en pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario se asociaba con una reducción en la concentración de FGF23, mientras que el uso de vitamina D se relacionó con mayores niveles de este factor, a pesar de que el efecto de ambos tratamientos de reducción de los valores de PTH fue similar. Este fenómeno indica que el efecto de estos fármacos sobre FGF23 no dependía de la PTH, sino de la acción directa sobre el hueso o indirecta sobre el metabolismo mineral (como los cambios en el fosfato y el calcio). Existen pruebas de que el calcio y el fosfato estimulan en forma independiente y con efecto de sinergia al FGF23. En el presente estudio no se observó una relación entre los cambios en el FGF23 y la variación en el calcio o el fosfato en quienes recibieron cinecalcet, pese a que este fármaco se asoció con la reducción de la concentración plasmática de calcio y fosfato, en comparación con el uso de análogos de vitamina D. Por otro lado, la variación en la concentración de FGF sí se relacionó con los niveles de calcio y fosfato (y especialmente el producto de ambos) en quienes recibieron vitamina D.

Los autores concluyen que los efectos del cinacalcet y la vitamina D sobre el FGF23, cuando se utilizan como monoterapia para tratar el hiperparatiroidismo secundario, son diferentes y no se relacionan con la concentración plasmática de PTH. Es posible que los cambios sobre este factor de crecimiento dependan de efectos directos sobre el hueso y de efectos indirectos sobre el metabolismo mineral.