Introducción

La arteriolopatía urémica calcificante (AUC) o calcifilaxia es un síndrome poco frecuente, asociado con un índice de supervivencia al año de sólo 45%. La lesión característica de la AUC es la calcificación de la capa media de las arterias de pequeño y mediano calibre de la piel y el tejido adiposo, asociada con ulceraciones cutáneas progresivas, sumamente dolorosas. Las infecciones de las lesiones ulceradas son la causa principal de mortalidad en los pacientes con AUC. La mayoría de los casos de AUC aparece en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET), con una incidencia estimada del 1% a 4%.

Aunque los mecanismos fisiopatogénicos de la AUC no se conocen con precisión, algunos estudios recientes sugieren que en la enfermedad participa un proceso osteogénico mediado por la proteína morfogenética ósea-2, acompañado de remodelado de la matriz extracelular del tejido subcutáneo y depósito de hidroxiapatita. En diversos trabajos, la enfermedad renal crónica y la ERET, el sexo femenino, la diabetes, la obesidad y el uso de antagonistas de la vitamina K fueron factores de riesgo de AUC. Asimismo, la AUC es más frecuente en los pacientes con hiperfosfatemia y en aquellos tratados con quelantes de fósforo basados en calcio. Los trastornos del recambio óseo que se observan en la ERET y en el hiperparatiroidismo secundario también se asocian con AUC.

Por el momento se desconocen los efectos del tratamiento destinado a reducir los mayores niveles de la parathormona (PTH) sobre la incidencia de AUC. El objetivo de la Evaluation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) fue analizar los factores de riesgo de AUC y determinar si la disminución de la concentración plasmática de PTH, mediante el tratamiento con cinacalcet, reduce la frecuencia de AUC.

Pacientes y métodos

En la EVOLVE fueron incluidos 3883 pacientes con hiperparatiroidismo secundario, tratados con hemodiálisis; los participantes fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento con placebo o cinacalcet, en combinación con las terapias convencionales para los trastornos óseos y minerales, asociados con la enfermedad renal crónica.

Los enfermos recibían hemodiálisis tres veces por semana y presentaban niveles séricos de PTH de 300 pg/ml o más, producto de calcio y fósforo igual o superior a 45 mg²/dl² y concentración plasmática de calcio de 8.4 mg/dl o superior.

La dosis de cinacalcet se incrementó paulatinamente cada 4 semanas, en el transcurso de las primeras 20 semanas, y, luego, cada 8 semanas (dosis inicial de 30 mg; dosis máxima de 180 mg/día), según los niveles séricos de PTH y calcio.

El criterio principal de valoración en la EVOLVE fue el parámetro combinado de mortalidad por cualquier causa y la incidencia de eventos cardiovasculares graves (infarto agudo de miocardio, internación por angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca o eventos arteriales periféricos). El accidente cerebrovascular, la necesidad de paratiroidectomía y la incidencia de fracturas clínicas fueron algunos de los criterios secundarios de valoración. El tratamiento se prolongó hasta por 64 meses. Durante el estudio se registraron los efectos adversos, entre ellos, la AUC (con diagnóstico clínico, pero sin confirmación histopatológica).

Para el presente estudio, el análisis estadístico se realizó en 3861 enfermos que recibieron, al menos, una dosis de cinacalcet; se tuvieron en cuenta todos los casos de AUC referidos como efectos adversos. Mediante la prueba de Gray se comparó la incidencia acumulada de AUC, en función de la supervivencia estimada, en ambos grupos. Se calculó el riesgo relativo (RH [relative hazard]) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). En los modelos de variables múltiples se tuvieron en cuenta las características basales de los enfermos.

Resultados

Veinticuatro pacientes presentaron AUC: 18 asignados a placebo y 6 tratados con cinacalcet (RH sin ajuste: 0.31; IC 95%: 0.13 a 0.79; p = 0.014). La mediana del intervalo hasta la aparición de AUC fue de 1.3 año (0.2 a 4.5 años) en los enfermos asignados a placebo, en comparación con 1.8 año (0.9 a 3.1 años) en los pacientes que recibieron cinacalcet. Los índices acumulados de eventos a los 4 años fueron del 0.011% (0.006% a 0.018%) y de 0.005% (0.002% al 0.010%), respectivamente.

En comparación con la totalidad de la cohorte de la EVOLVE, los pacientes que presentaron AUC, por lo general, fueron más jóvenes y de sexo femenino, tuvieron un índice de masa corporal (IMC) más alto y, con mayor frecuencia, presentaron hipertensión arterial, diabetes o dislipidemia. Asimismo, el antecedente de insuficiencia cardíaca, enfermedad vascular periférica y paratiroidectomía fue más común en los pacientes que presentaron AUC. Por el contrario, la etnia, la región de origen, el esquema de tratamiento con diálisis, el tabaquismo y los antecedentes de fracturas y de enfermedad coronaria fueron similares en los enfermos con AUC, respecto de la totalidad de la cohorte.

La mediana de la concentración de PTH intacta, al momento de aparición de la AUC, fue de 796 pg/ml y de 410 pg/ml en los enfermos asignados a placebo y a cinacalcet, respectivamente. En el mismo orden, los niveles séricos de calcio fueron de 9.8 mg/dl y 9.7 mg/dl, en tanto que la concentración de fósforo fue de 5.8 y 6.3 mg/dl, respectivamente. Los niveles plasmáticos de la fosfatasa alcalina fueron de 98 y 190 U/l, en igual orden.

Sólo 1 de los 18 enfermos que presentaron AUC en el grupo placebo había recibido cinacalcet (una dosis única de 30 mg, 5 meses antes del inicio de la AUC). El 46% de los enfermos (11 de 24) con AUC recibía antagonistas de la vitamina K: 9 en el grupo placebo y 2 entre los enfermos asignados a cinacalcet. Cuatro de los 24 sujetos (17%) recibían tratamiento basal con antagonistas de la vitamina K; los pacientes restantes comenzaron la terapia durante el estudio. Entre los sujetos que no presentaron AUC, la frecuencia de utilización de antagonistas de la vitamina K estuvo entre el 7.4%, en el primer año del estudio, y el 5.1%, en el tercer año.

En los modelos con ajuste según las características basales, el RH de AUC para el cinacalcet, respecto del placebo, fue de 0.25 (IC 95%: 0.10 a 0.67). Los factores asociados, de manera independiente, con la AUC fueron el sexo femenino, el IMC más alto, la presión arterial diastólica más elevada, la dislipidemia y el antecedente de paratiroidectomía y tabaquismo.

Discusión y conclusión

El presente análisis, realizado en el contexto del estudio EVOLVE, mostró un índice ajustado de exposición global de 0.3 por 100 pacientes/años, una cifra relativamente baja, tal vez como consecuencia de la evaluación de pacientes más jóvenes, en comparación con la población general de enfermos en hemodiálisis.

Hasta la fecha, la estrategia terapéutica para reducir el riesgo de AUC se ha basado en la identificación y la corrección de los factores de riesgo. Si bien el número de enfermos asignados al tratamiento con cinacalcet que presentaron AUC fue muy escaso, la AUC apareció en pacientes con niveles muy altos o muy bajos de PTH, de modo que la concentración plasmática de PTH no parece ser el único factor involucrado en la fisiopatogenia de la AUC.

En conclusión, el análisis meticuloso de los efectos adversos de la EVOLVE, el estudio más amplio realizado en pacientes en hemodiálisis, confirmó los factores de riesgo de AUC, como la diabetes, la obesidad y la utilización de antagonistas de la vitamina K. El riesgo de AUC se redujo entre 69% y 75% en los enfermos tratados con cinacalcet. Por primera vez, un estudio prospectivo sugiere la eficacia de este agente calcimimético en términos de la disminución del riesgo de AUC.