Introducción

La combinación de 2 broncodilatadores con diferentes mecanismos de acción (un beta 2 adrenérgico con un agente antimuscarínico) para el tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) constituye una práctica médica bien establecida, fundada en pruebas científicas y clínicas existentes. En diversos estudios se documentó que la combinación de agonistas beta 2 de acción prolongada (ABAP) y de agentes antimuscarínicos de acción prolongada (AMAP) produjo mejoras significativas y sostenidas en la broncodilatación, en comparación con la monoterapia, desde el primer día. Sin embargo, las diferencias en el comienzo y la duración de acción de estos agentes y de los dispositivos utilizados para su administración, hacen de las combinaciones libres impredecibles y subrayan la necesidad de las combinaciones de dosis fijas (CDF) de ABAP y AMAP en un único inhalador. El QVA149 (indacaterol/glicopirronio) fue la primera CDF entre un ABAP y un AMAP, creada como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de los síntomas de la EPOC en adultos. En esta reseña se analizaron las características farmacológicas del QVA149 y sus componentes individuales, así como los datos preclínicos y clínicos de este fármaco.

Características farmacológicas de los componentes individuales del QVA149

El indacaterol es el primer ABAP aprobado para el tratamiento de la EPOC que permite su administración una vez por día. Este agente tiene actividad intrínseca agonista elevada sobre los receptores beta 2 adrenérgicos humanos in vitro, mientras que es un agonista muy débil de los receptores beta 1 adrenérgicos y un agonista fuerte de los beta 3. Este efecto agonista beta 2 casi total explica por qué no produce taquifilaxis y no antagoniza el efecto broncodilatador de los agonistas beta 2 de acción corta. Los datos preclínicos indican que dado el grado de actividad broncodilatadora tiene un mayor perfil de seguridad cardiovascular que el formoterol y el salmeterol. El comienzo de acción del indacaterol es rápido, dentro de los 5 minutos de su administración, como ocurre con el salbutamol y el formoterol, pero a diferencia de éstos su efecto broncodilatador es sostenido (24 horas), como se observa con el tiotropio. En los ensayos a largo plazo de 12 semanas a un año, en pacientes con EPOC moderada a grave, el indacaterol en dosis de 150 o 300 µg produjo mejoras significativas en la función pulmonar, en comparación con el placebo y con el formoterol en dosis de 12 µg y el salmeterol en dosis de 50 µg 2 veces por día; no fue inferior a dosis de 18 µg de tiotropio. En general, el indacaterol tiene mayores efectos sobre la mayoría de los síntomas de EPOC y la calidad de vida relacionada con la salud que el formoterol o el salmeterol, aunque sin diferencias significativas, mientras que produjo una mejora estadísticamente significativa en la disnea y el estado de salud, en comparación con el bromuro de tiotropio. El perfil de tolerabilidad del indacaterol es bueno, para todas sus dosis.

El glicopirronio tiene una afinidad no selectiva para los 5 subtipos de receptores muscarínicos, con selectividad cinética para los receptores M₃ por sobre los M₂, similar a otros AMAP. In vitro, demostró una duración de acción más corta que el bromuro de tiotropio y el bromuro de aclidinio. El glicopirronio tiene un comienzo rápido de acción (5 minutos) y una duración de acción de 24 horas; la dosis recomendada es de 50 µg/día. En estudios clínicos de 6 a 12 meses de duración, en los pacientes con EPOC moderada a grave, mejoró la función pulmonar, redujo la disnea y los síntomas de exacerbaciones moderadas a graves, con una mejora significativa en la tolerancia al ejercicio y un perfil de seguridad similar al del tiotropio. No se registraron modificaciones clínicamente relevantes en los parámetros electrocardiográficos, los signos vitales o el perfil hematológico con las dosis terapéuticas recomendadas; el perfil de seguridad del glicopirronio en dosis de 50 µg/día fue similar al del placebo.

Características del QVA149

Propiedades farmacocinéticas

La administración de una dosis de QVA149 en un inhalador de polvo seco de baja resistencia en cápsulas para inhalar produce concentraciones plasmáticas máximas de indacaterol a los 15 minutos y de glicopirronio a los 5 minutos. La evaluación farmacocinética no demostró interacciones farmacocinéticas entre el indacaterol y el glicopirronio cuando se administraron en combinación en voluntarios sanos y en pacientes con EPOC. Hubo una disminución en la exposición total al indacaterol cuando se administró en CDF (QVA149 110 μg/50 μg), que fue un 10% inferior al componente individual (dosis de 150 µg) y un 16% inferior con respecto al área bajo la curva (ABC) de 0 a 4 horas. Las estimaciones de biodisponibilidad absoluta del indacaterol y del glicopirronio en el dispositivo de CDF, QVA149, fueron del 61% al 85% y del 47% de la dosis administrada, respectivamente. La edad, el sexo, el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁), la gravedad de la enfermedad y los antecedentes de hábito tabáquico no influyeron significativamente sobre la farmacocinética del dispositivo de CDF (QVA149 110 μg/50 μg); el peso corporal afectó la exposición sistémica del indacaterol y el glicopirronio. No obstante, debido a la gran variabilidad en la exposición sistémica a ambas drogas, los ajustes de dosis basados en el peso son innecesarios. No se realizaron estudios sobre interacciones farmacológicas con el QVA149.

Datos preclínicos

Los datos preclínicos demostraron que la combinación de indacaterol con glicopirronio produjo una acción sinérgica contra la contracción muscarínica del músculo liso en los cerdos de Guinea. Tanto el indacaterol como el glicopirronio produjeron una relajación dependiente de la dosis en el tejido bronquial aislado de seres humanos, precontraído con aceticolina en concentraciones submáximas; sin embargo, la acción del glicopirronio fue más potente que la del indacaterol.

Evaluaciones clínicas

La inhalación de CDF de indacaterol y glicopirronio adelantó significativamente el pico del efecto broncodilatador en comparación con la administración de ambos componentes por separado. Se constató un efecto aditivo del indacaterol y el glicopirronio en el VEF₁ entre los 5 y 180 minutos después de la inhalación, con una interacción sinérgica a los 15 minutos luego de la administración, en comparación con cada agente por separado. En los pacientes con EPOC moderada a grave, la CDF de indacaterol/glicopirronio en dosis de 300 μg/50 µg una vez por día durante 7 días produjo una broncodilatación rápida y sostenida, con mejoras significativas en comparación con ambos fármacos por separado. La CDF de indacaterol/glicopirronio, aun en dosis muy altas (600 μg/100 µg), influyó mínimamente sobre los parámetros cardiovasculares.

Programas fundamentales de estudios en fase III

El programa IGNITE de estudios fundamentales de fase III comprendió 11 investigaciones en total (ILLUMINATE, SHINE, BRIGHT, ENLIGHTEN, SPARK, BLAZE, ARISE, BEACON, RADIATE, LANTERN y FLAME) que evaluaron los efectos del QVA149 (110 µg de indacaterol/50 μg de glicopirronio) administrado una vez por día en más de 10 000 pacientes con EPOC moderada a muy grave en 52 países. La CDF QVA149 produjo mejoras significativas en la función pulmonar y en los criterios informados por los pacientes (disnea, uso de medicación de rescate), en comparación con la terapia estándar (tiotropio y la combinación de fluticasona más salmeterol), y redujo las tasas de exacerbaciones de la EPOC y mejoró la calidad de vida al compararse de modo abierto con el tiotropio en dosis de 18 µg y el glicopirronio en dosis de 50 µg. El programa EXPEDITION consistió en los estudios FLIGHT 1, 2 y 3 que evaluaron los efectos del QVA149 (indacaterol 27.5 μg/glicopirronio 12.5 μg) 2 veces por día en los EE.UU. Se demostró una mejora significativa en la función pulmonar, en comparación con indacaterol y glicopirronio por separado, y en la calidad de vida y el uso de medicación de rescate en comparación con placebo.

Dado que la mejora en el VEF₁ se asocia con mejoras proporcionales en el estado de salud, se utilizó como criterio principal de valoración en diversos estudios como el BEACON, el ILLUMINATE, el SHINE, el ENLIGHTEN y el SPARK, y en ellos se demostró la superioridad del QVA149 en comparación con los componentes por separado, fluticasona (500 µg) más salmeterol (50 µg), tiotropio en dosis de 18 µg o placebo. La administración de QVA149 una vez por día brindó un inicio rápido de acción y una broncodilatación sostenida desde el primer día, que se mantuvo como significativa durante 26 semanas, en comparación con indacaterol, glicopirronio, tiotropio y la combinación de fluticasona más salmeterol, según los datos de los estudios SHINE e ILLUMINATE. En los ensayos FLIGHT 1 y 2, el QVA149 produjo una mejora estadística y clínicamente significativa en la función pulmonar (VEF₁ y ABC_{0-12 horas}) a las 12 semanas, en comparación con el indacaterol y el glicopirronio.

La disnea es el síntoma cardinal de la EPOC y la causa principal de la discapacidad asociada con la enfermedad. Específicamente, el ensayo BLAZE, demostró que el QVA149 mejoró significativamente el puntaje total del Baseline Dyspnea Index/Transition Dyspnea Index de la versión computarizada autoadministrada y la función pulmonar en comparación con placebo y tiotropio; en congruencia con las investigaciones SHINE, ILLUMINATE, LANTERN y QUANTIFY que demostraron su superioridad frente al placebo, el tiotropio, la combinación de fluticasona y salmeterol y la combinación de dosis libres de tiotropio más formoterol.

El número de noches sin despertares nocturnos aumentó con el uso de QVA149, en comparación con placebo, glicopirronio, tiotropio y la combinación de fluticasona y salmeterol. El porcentaje de días en los cuales los pacientes pudieron realizar las actividades de la vida diaria aumentó con QVA149, en comparación con placebo, los componentes por separado y el tiotropio.

En una reseña sistemática publicada en 2014 que comparó la eficacia del QVA149 con la de sus componentes por separado y el tiotropio para el tratamiento de la EPOC moderada a grave, se demostró la superioridad del QVA149 en términos de calidad de vida determinada por el puntaje del St George’s Respiratory Questionnaire. El QVA149 2 veces por día también produjo una mejora en el estado de salud general, en comparación con placebo a las 12 semanas.

Las exacerbaciones moderadas a graves de la EPOC también se redujeron significativamente con el QVA149, en comparación con placebo, según datos del ensayo SHINE, y con respecto a la combinación de fluticasona/salmeterol, según un análisis post hoc del ILLUMINATE y el estudio LANTERN. En el ensayo SPARK, el QVA149 redujo las tasas de exacerbaciones en pacientes de alto riesgo (EPOC grave a muy grave), en comparación con glicopirronio y tiotropio.

En el estudio BRIGHT, la CDF QVA149 mejoró la tolerancia al ejercicio en comparación con placebo, de modo similar a la observada con tiotropio contra placebo.

El uso diario de medicación de rescate y el porcentaje de días sin necesidad de utilizarla se redujo significativamente con el QVA149 con respecto a los componentes por separado, el placebo, el tiotropio y la combinación de fluticasona y salmeterol. Las disminuciones en el uso de medicación de rescate con el QVA149 fueron similares a las encontradas con la combinación de indacaterol y glicopirronio en el estudio BEACON. En el subgrupo de pacientes que habían recibido previamente AMAP en el estudio BLAZE, el QVA149 redujo el uso de medicación de rescate con respecto al placebo y el tiotropio.

Seguridad

La tolerabilidad del QVA149 fue generalmente buena y la mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento. No hubo una relación farmacocinética/farmacodinámica aparente entre las exposiciones observadas al indacaterol y el glicopirronio en la CDF QVA149 sobre la frecuencia cardíaca y el intervalo QT corregido. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia del 2% o más) fueron empeoramiento de la EPOC, nasofaringitis, tos, infección del tracto respiratorio inferior, cefaleas, dolor orofaríngeo, infección viral o bacteriana del tracto respiratorio inferior, dorsalgia e infección urinaria.

En una reseña sistemática que evaluó la eficacia del QVA149 con respecto a sus componentes por separado, se demostraron niveles similares de seguridad y tolerabilidad. Tampoco se documentaron diferencias significativas en las tasas de efectos adversos, los abandonos del tratamiento y los abandonos debido a las reacciones adversas cuando el QVA149 se comparó con tiotropio. No se registraron diferencias significativas en los eventos adversos graves y los efectos cardiovasculares graves entre el QVA149 y el glicopirronio. La incidencia total de efectos adversos fue similar entre el QVA149 y el indacaterol y la reacción adversa más frecuente con ambos fue la exacerbación de la EPOC.

En el estudio ILLUMINATE, las tasas de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos y los eventos adversos graves fueron inferiores con QVA149 que con la combinación de fluticasona más salmeterol.

Se agruparon los datos provenientes de 14 ensayos clínicos sobre indacaterol, glicopirronio, QVA149, placebo y tiotropio, que incluyeron 11 404 pacientes con EPOC. No hubo diferencias significativas en la frecuencia cardíaca entre el QVA149 y el placebo, ni en el riesgo de mortalidad, los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, la neumonía, las exacerbaciones por EPOC y la fibrilación auricular. Se observaron resultados similares para indacaterol, glicopirronio y tiotropio, en comparación con placebo.

Dispositivo para la administración de QVA149

El dispositivo para administración de QVA149 requiere un menor esfuerzo inspiratorio que otros inhaladores de polvo seco para alcanzar un flujo inspiratorio dado, o permite un mayor flujo inspiratorio para un esfuerzo dado. En consecuencia, es adecuado para los pacientes con distintos grados de gravedad de la EPOC, ya que permite la liberación de una dosis constante, independientemente de la gravedad de la enfermedad y la edad.

Marco aprobatorio del uso de QVA149

En septiembre de 2013, la Unión Europea aprobó al QVA149 para administrarse una vez por día como tratamiento broncodilatador de mantenimiento de pacientes adultos con EPOC. Actualmente, se encuentra aprobado en más de 50 países como los de la Unión Europea, Suiza, Japón, Canadá, Latinoamérica y Australia. Cada cápsula para inhalar contiene 110 µg de indacaterol y 50 µg de glicopirronio y la dosis liberada por el dispositivo es de 85 y 43 µg, respectivamente. El laboratorio fabricante envió información a la Food and Drug Administration de los EE.UU. en enero de 2015 para la aprobación del QVA149 en dosis de 27.5 μg/12.5 μg, para ser administrado 2 veces por día.

Conclusión 

Los resultados de los programas IGNITE y EXPEDITION que incluyeron estudios fundamentales en fase III demostraron que la combinación de dosis fijas de indacaterol y glicopirronio (QVA149) produjo mejoras significativas en la función pulmonar, la disnea y la calidad de vida y redujo las tasas de exacerbaciones y la necesidad de medicación de rescate en la EPOC, en comparación con la terapia estándar. La tolerabilidad del QVA149 es generalmente buena y la mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados. Aún no está claro cuáles serían los pacientes que más beneficios obtendrían de este medicamento y en qué casos se podría cosiderar el uso asociado de corticoides inhalatorios.