Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que suele aparecer alrededor de la cuarta década de vida y afecta a unos 400 000 estadounidenses y a 2.3 millones de personas a nivel mundial. Este cuadro se asocia con una carga económica importante por la función y la calidad de vida, la aparición en un momento de productividad máxima y la necesidad de tratamiento crónico. Si bien se desconoce con precisión la etiología de la EM, el hallazgo patológico característico es la desmielinización inflamatoria de fibras nerviosas en el sistema nervioso central. Este fenómeno y la degeneración neuronal que desencadena pueden retrasar o bloquear la conducción axonal, por lo que aparecen los síntomas clínicos y la discapacidad típica de los individuos con esta enfermedad, especialmente las dificultades en la marcha. La disfunción en la caminata se considera un indicador importante de progresión de la EM, por lo que la evaluación de esta capacidad es un componente destacado de las escalas más utilizadas en la práctica clínica. Las pruebas adicionales podrían ayudar a identificar el deterioro de la marcha en etapas tempranas, incluso cuando los niveles de discapacidad estimados por estas escalas son bajos. De acuerdo con algunos registros, el 15% de los individuos requerirán algún tipo de asistencia para caminar. La capacidad de deambular es importante porque se asocia con independencia y su falta se relaciona con mayor carga para el paciente, sus cuidadores y la sociedad.

Las terapias dirigidas a la enfermedad representan el tratamiento de elección en la EM, para reducir la frecuencia de exacerbaciones y retrasar la discapacidad; están indicadas sólo en las formas recidivantes y no están dirigidas a síntomas específicos. La Food and Drug Administration aprobó la dalfampridina de liberación prolongada (LP), también llamada fampridina o 4 aminopiridina, para el enfoque de la disfunción en la caminata asociada con la EM. Este fármaco es administrado por vía oral en dosis de 10 mg, dos veces por día. El objetivo del presente artículo fue revisar el diseño y el uso de la dalfampridina LP.

Desmielinización en la EM y uso de 4 aminopiridina

La mielina es una capa aislante que mantiene la propagación de los potenciales de acción en forma longitudinal por el axón. La propagación de la señal es un proceso secuencial que depende de los nodos de Ranvier y la acción de éstos se basa en canales iónicos de sodio dependientes de voltaje. La desmielinización provoca la exposición de canales de potasio normalmente ocultos por la vaina de mielina, lo que genera eflujo de potasio y gran dispersión radial de la corriente al espacio extracelular, con enlentecimiento o interrupción de la señal.

La 4 aminopiridina es un bloqueante de los canales de potasio de amplio espectro que ha sido utilizado durante años en estudios electrofisiológicos. Bloquea en forma selectiva los canales dependientes de voltaje y esto se asocia con menores corrientes de potasio y mayor duración del potencial de acción. Se demostró la capacidad de este compuesto de restaurar la conducción en axones desmielinizados, con poco efecto sobre los que mantienen su vaina de mielina, en modelos en mamíferos de lesiones de la médula espinal. En seres humanos se probó su uso intravenoso o vía oral para tratar diversos cuadros, como los síndromes de miastenia, las lesiones medulares y la EM. Las formulaciones de liberación inmediata se asociaron con resultados variables. Los primeros estudios señalaron un índice terapéutico estrecho, con riesgo de convulsiones con las dosis más elevadas.

La 4 aminopiridina se excreta por vía renal, más del 90% se elimina en forma inalterada y el potencial de interacciones farmacológicas mediadas por el sistema enzimático citocromo P450 es bajo. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima luego de la administración oral es de 1 hora, en formulaciones de liberación inmediata, y el tiempo de vida media es corto (3.5 horas). Esto implicaba que el fármaco debía ser administrado 4 veces/día, por lo que se diseñó una formulación LP para reducir la frecuencia de las dosis a 2 veces/día y mantener niveles plasmáticos estables, evitar los efectos adversos y mejorar la adhesión terapéutica. Dosis de 10 mg 2 veces/día tienen una eficacia similar a dosis de 15 y 20 mg, con menor tasa de efectos adversos.

El mecanismo de acción de la dalfampridina no se conoce aún con precisión, pero se ha sugerido que restaura la conducción mediante el bloqueo de canales de potasio que quedan expuestos en el proceso de desmielinización. El fármaco no tiene efectos cardíacos.

En un estudio en fase II y dos en fase III se evaluó la eficacia y seguridad de la dalfampridina LP para el tratamiento de la marcha en pacientes con EM. Esta terapia se asoció con mayor velocidad en la marcha (evaluada mediante la prueba de caminata de 25 pies [7.62 m]), del 25% al 29% en quienes hubo respuesta, en comparación con placebo; además, más individuos en el grupo de tratamiento respondían a la intervención que en el grupo placebo (36.7% contra 8.5%, p < 0.05). En estas investigaciones se evaluó el impacto del tratamiento sobre la deambulación; en los pacientes que respondieron a la terapia, los puntajes de mejoría fueron significativamente mayores (p < 0.001), en comparación con la falta de respuesta. La tasa de respuesta fue independiente de los factores demográficos o clínicos, como sexo, edad, etnia, forma o duración de la enfermedad, tipo de terapia específica que recibían, velocidad inicial de la marcha o puntajes iniciales de discapacidad. En estudios a largo plazo, con tiempo de exposición máxima de hasta 5 años, en los pacientes que respondieron al fármaco la velocidad de caminata sigue siendo superior a la de los individuos sin respuesta a éste, aunque el promedio de la mejoría se va reduciendo con el tiempo, en comparación con los puntajes iniciales, probablemente por la progresión natural de la EM. Es posible que este fármaco mejore, además, la distancia caminada.

La dalfampridina LP es en general bien tolerada; los efectos adversos se relacionan con la dosis, especialmente aquellos a nivel del sistema nervioso central. La incidencia de efectos adversos en individuos tratados con dalfampridina fue del 84% al 86%, en comparación con el 71.7% en quienes recibieron placebo. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, y la tasa de abandono del tratamiento por éstos fue baja (3.2%, en comparación con 2.1% en quienes reciben placebo). La tasa de efectos adversos graves fue del 6.3%, en comparación con el 1.6% en el grupo placebo; la mayoría de éstos se consideraron no relacionados con el fármaco. Los efectos adversos más frecuentemente informados son caídas e infecciones del tracto urinario (si bien un estudio con tomas de orina para urocultivo no confirmó esto último, proponiendo que el fátrmaco podría provocar efectos sensoriales por el aumento de la conducción nerviosa en los nervios aferentes); excitación del sistema nervioso central, como insomnio, náuseas y trastornos del equilibrio. La dalfampridina está contraindicada en individuos con insuficiencia renal moderada o grave o bien con antecedentes de convulsiones, y no debe administrarse conjuntamente con otras formas de 4 aminopiridina .

Conclusiones

 La dalfampridina LP representa el primer tratamiento aprobado para mejorar la disfunción de la marcha en individuos con EM, puesto que se asoció con mayor velocidad de la caminata. Podría combinarse con los fármacos dirigidos a los procesos fisiopatológicos de la enfermedad. Todo esto sugiere que el uso terapéutico del bloqueo de los canales de potasio para mejorar la conducción axonal en sujetos con EM es un enfoque válido.