Introducción

La vía adrenérgica beta es la mediadora de las respuestas del sistema nervioso simpático de huida o lucha inducida por el estrés, fenómeno que podría estar relacionado con el inicio de los procesos de cáncer debido a diversos mecanismos, como inflamación, angiogénesis, resistencia a la apoptosis, estimulación de la invasión de células tumorales, y transición epitelial mesenquimática. En estudios previos se halló que la administración de propranolol tiene un efecto antitumoral por inhibición de la angiogénesis, de la infiltración de macrófagos inducida por el estrés y del factor de crecimiento vascular endotelial (esta última mediada por el factor inducible por hipoxia 1 alfa). Cuando se combinan con gemcitabina, los bloqueantes beta parecen tener efectos sinérgicos antiproliferativos y apoptóticos por inhibición de la señalización del factor nuclear kappa B.

El carvedilol es un bloqueante beta no selectivo con efecto de bloqueo del receptor adrenérgico alfa 1 y actividad antioxidante potente, utilizado para el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria, la hipertensión arterial o la insuficiencia cardíaca sintomática. En diversos estudios in vitro, se observó que tiene efectos antiproliferativos y citotóxicos sobre distintas líneas celulares de tumores en seres humanos, y existiría sinergia con el imatinib en cuanto a la capacidad de citotoxicidad en células de glioma de ratas. En comparación con otros bloqueantes beta, la potencia de las propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas del carvedilol es mayor, favorece la respuesta a la quimioterapia con vincristina en ratones con neuroblastoma y  mejora la supervivencia. El objetivo del presente estudio fue evaluar la asociación entre el uso de carvedilol y la incidencia de cáncer en un análisis de cohortes poblacional grande.

Métodos

Más de 99% de los 22.6 millones de residentes de Taiwán están inscriptos en una base de datos de cobertura de salud del gobierno taiwanés. Para este estudio se utilizó un subgrupo de un millón de personas seleccionadas al azar de las que había información longitudinal sobre sexo, fecha de nacimiento, uso de servicios médicos, diagnósticos y prescripción de medicación.  Se extrajo información de forma retrospectiva de pacientes > 20 años que no tuvieran antecedentes personales de cáncer y se tomó un grupo de 6 771 individuos que habían recibido carvedilol durante al menos 2 años y una cohorte de igual número de sujetos que nunca antes habían sido tratados con este fármaco ni lo hicieron durante el seguimiento. Se utilizó un método de regresión logística para calcular el puntaje de propensión a recibir carvedilol. Se registraron los casos nuevos de cáncer tras 11 años de seguimiento, y para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de la chi al cuadrado, de la t de Student y de orden logarítmico; las curvas de Kaplan-Meier, y el modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el riesgo de cáncer en los pacientes tratados con carvedilol. Se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

La media de edad de los pacientes que recibieron carvedilol fue de 62.8 (± 12.8) años y de los que no lo recibieron, de 63.1 (± 12.9) años; no se hallaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la edad, el sexo, el puntaje del índice de comorbilidad de Charlson o la presencia de comorbilidades. La media del tiempo de seguimiento de estas cohortes fue de 5.17 y 4.93 años, en ese orden, y se observó que al finalizar el año 11 de seguimiento la incidencia acumulativa de cáncer era menor en quienes recibieron carvedilol en comparación con el otro grupo (p < 0.001). La incidencia general de cáncer fue significativamente menor en los tratados con el fármaco en comparación con los que no lo recibieron (9.77 contra 11.9 cada 1 000 personas por año, respectivamente), y se observó 26% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.63 a 0.87) menor riesgo de cáncer en los pacientes tratados.

La incidencia de cáncer fue mayor en los hombres que en las mujeres en ambas cohortes, y el riesgo relativo específico por sexo fue menor tanto en las mujeres (hazard ratio [HR] 0.73; IC 95%: 0.56 a 0.94) como en los varones (HR 0.75; IC 95%: 0.61 a 0.92) que recibieron carvedilol, en comparación con la otra cohorte. La incidencia de cáncer fue mayor a mayor edad en ambas cohortes, y en todos los grupos etarios el riesgo relativo de cáncer fue menor en los tratados con el fármaco. El uso de carvedilol se asoció con menor riesgo de cáncer del tracto gastrointestinal superior (HR 0.30; IC 99.5%: 0.10 a 0.87) y de pulmón (HR 0.59; IC 95%: 0.37 a 0.94), y se halló una correlación entre estos riesgos y la duración del tratamiento (el riesgo del primer tipo de cáncer fue menor en los tratados durante > 1 095 días).

Discusión y conclusiones

En el presente estudio de cohortes, retrospectivo y poblacional, el uso de carvedilol a largo plazo se asoció con un 26% de reducción del riesgo de cáncer, en comparación con la falta de tratamiento con este fármaco, con independencia del sexo, la edad o la presencia de comorbilidades iniciales, como hipertensión arterial, enfermedad coronaria o fibrilación auricular. Se observó una reducción significativa del riesgo de cáncer del tracto gastrointestinal superior y de cáncer de pulmón en los sujetos tratados. El fármaco es bien tolerado a largo plazo, con tasas de abandono del 5%, y se utiliza para tratar cuadros estables crónicos, como la enfermedad arterial coronaria, la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.

Se ha sugerido que el carvedilol tendría efectos antitumorales mediante la detención de la mitosis celular en las fases G0 y G1, la inducción de apoptosis y el daño sobre las mitocondrias en células de glioma. También tendría efectos antiproliferativos y antiangiogénicos, además de la reversión de la resistencia a fármacos múltiples por inhibición de la glucoproteína P (lo que favorece la respuesta a la quimioterapia). Además, tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias potentes en comparación con otros bloqueantes beta, e inhibe la producción intracelular de especies reactivas del oxígeno, la activación de factores de transcripción (factor nuclear kappa B y proteína activadora 1) y la expresión de citoquinas inflamatorias en células mononucleares de seres humanos. También se ha informado que reduce la expresión de las metaloproteinasas de la matriz 2 y 9.

Los autores concluyen que el uso de carvedilol se asocia con una reducción del riesgo de padecer ciertos tipos de tumores (en especial del tracto gastrointestinal superior y de pulmón) y del riesgo general de cáncer en la población.