Introducción

Los fenotipos de asma no asociados con eosinofilia se reconocen cada vez más y mejor. En un estudio reciente, los autores propusieron cuatro subtipos de respuesta inflamatoria en el asma: eosinofílica, neutrofílica, paucigranulocítica y granulocítica mixta. Aunque se han comprobado algunas diferencias clínicas entre estos fenotipos, los desencadenantes del asma neutrofílica se conocen muy poco. Sin embargo, las infecciones, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) con aspiración y la rinosinusitis serían algunos de los factores asociados con la aparición de este fenotipo de asma.

Las infecciones agudas tienen un papel decisivo en la fisiopatogenia de las exacerbaciones asmáticas (EA); las infecciones virales son responsables de la mayor parte de las EA y de las internaciones por asma. La ERGE y la rinosinusitis podrían asociarse con inflamación crónica y reclutamiento de neutrófilos en las vías aéreas.

Los objetivos del presente estudio fueron analizar las diferencias en el control del asma y en la frecuencia de EA entre los distintos subtipos de asma, identificar los posibles desencadenantes del asma neutrofílica y evaluar la presencia de ERGE y rinosinusitis en los diferentes fenotipos de la enfermedad. Específicamente, los autores analizaron la hipótesis de que el asma neutrofílica se asociaría con menos control, EA más frecuentes, presencia de patógenos e índices más altos de ERGE y rinosinusitis.

Pacientes y métodos

En el estudio transversal y de observación, realizado en el Respiratory and Sleep Medicine Ambulatory Care Service del John Hunter Hospital, Australia, entre 2008 y 2011, se evaluaron 65 pacientes con asma. Los enfermos debían presentar respuesta a los broncodilatadores o hiperreactividad de las vías aéreas luego de la inhalación de solución salina hipertónica. Se excluyeron los sujetos fumadores, los pacientes con antecedentes de infecciones respiratorias en las cuatro semanas previas al estudio y los enfermos con diagnóstico primario de otros trastornos de las vías aéreas, entre otros criterios de exclusión.

Durante la primera consulta se analizaron los síntomas, se valoró la presencia de atopía, por medio de pruebas cutáneas (skin prick test), y se constató el uso de medicación antiasmática y el hábito de fumar. Los pacientes fueron sometidos a espirometría y se tomaron muestras de esputo inducido. Mediante cuestionarios especiales se valoró la ERGE y rinosinusitis (SNOT-20) y se determinó el control del asma (ACQ). En las muestras de esputo se realizó recuento de células inflamatorias, se valoró la presencia de patógenos y se determinó la cantidad de macrófagos cargados con lípidos. La ausencia de tabaquismo se confirmó mediante la determinación de los niveles de monóxido de carbono en aire exhalado.

Las pruebas funcionales respiratorias se realizaron antes y después de la inhalación de 200 µg de salbutamol, administrado con inhalador de dosis medida y aerocámara. Se tuvieron en cuenta el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) y la capacidad vital forzada (CVF). Se realizó prueba de provocación bronquial con solución salina al 4.5%. En las muestras de esputo inducido se efectuó recuento de glóbulos blancos; el asma se definió como eosinofílica (≥ 3% de eosinófilos), neutrofílica (≥ 61% de polimorfonucleares), paucigranulocítica (< 3% de eosinófilos y < 61% de neutrófilos) y granulocítica mixta (≥ 3% de eosinófilos y ≥ 61% de neutrófilos). Los extendidos de esputo inducido se tiñeron con aceite rojo O para detectar gotas lipídicas citoplasmáticas y determinar el índice de macrófagos cargados con lípidos.

La infección por rinovirus, enterovirus, virus respiratorio sincicial tipo A y tipo B, metaneumovirus, virus de la influenza A y B y virus Coxsackie se conoció por medio de reacción en cadena de la polimerasa. Se realizaron cultivos de esputo. Las comparaciones estadísticas se efectuaron con pruebas de Wilcoxon, Kruskal-Wallis y Fisher, según el caso; las asociaciones se determinaron con coeficientes de correlación de Spearman.

Resultados

Se obtuvieron muestras de esputo de 56 participantes, aptas para el recuento celular. El 36%, el 46% y el 20% de los pacientes presentaron asma eosinofílica, paucigranulocítica y neutrofílica, respectivamente. Los dos enfermos con asma granulocítica mixta se incluyeron en el grupo de asma neutrofílica. Los pacientes de los distintos grupos no difirieron en términos de la edad, el sexo, los antecedentes de tabaquismo, la función pulmonar, la dosis de corticoides inhalatorios y la calidad de vida.

Los enfermos con asma neutrofílica presentaron, con menor frecuencia, atopía (53%), pero tuvieron índices más altos de pruebas cutáneas positivas frente a Aspergillus fumigatus. Los valores del FEV₁ (como porcentaje del valor esperado), obtenidos antes y después de la inhalación de broncodilatadores, fueron más altos en los sujetos con asma paucigranulocítica y más bajos en los enfermos con asma eosinofílica y neutrofílica. La probabilidad de responder favorablemente a los broncodilatadores fue considerablemente más baja entre los pacientes con asma neutrofílica, en comparación con los enfermos con asma eosinofílica. Los sujetos con asma paucigranulocítica tendieron a presentar menor reactividad de las vías aéreas luego de la inhalación de solución salina hipertónica. El flujo inspiratorio al 50% de la capacidad vital (FIF50%) tendió a ser más bajo en los pacientes con asma neutrofílica; se comprobó una correlación inversa significativa entre el recuento de neutrófilos en esputo y el FIF50% (rho = -0.326; p < 0.015).

Los pacientes con asma eosinofílica tuvieron peor control de la enfermedad y puntajes más altos del ACQ (p = 0.029); la prevalencia de asma controlada fue más baja en este grupo (32%; p = 0.011). En cambio, los pacientes con asma neutrofílica tuvieron 1.8 veces más probabilidades de tener asma bien controlada, en comparación con los enfermos con asma eosinofílica.

La frecuencia de EA graves, es decir aquellas que motivaron la utilización de corticoides por vía oral en los doce meses previos, fue similar en todos los subtipos de asma. Sin embargo, el número de consultas por asma no controlada en el año previo fue más del doble entre los pacientes con asma paucigranulocítica y asma neutrofílica (p = 0.015); estos últimos tuvieron 4.5 veces más riesgo de requerir asistencia médica no programada, en comparación con los sujetos con asma eosinofílica. Ningún enfermo había estado internado en el año previo al estudio.

Las infecciones respiratorias fueron más comunes entre los pacientes con asma neutrofílica (más del 70% en los doce meses anteriores); la mayor prevalencia de bacterias se comprobó en los pacientes con asma estable. Sólo se obtuvieron cultivos positivos de esputo en el 10% de los enfermos (n = 5; un caso de Moraxella catarrhalis, uno de Haemophilus influenzae, un caso de Pseudomonas aeruginosa y dos de Staphylococcus aureus). El 27% de los enfermos presentó bronquitis crónica, sin diferencias entre los grupos (p = 0.665).

La rinosinusitis fue más común en los enfermos con asma neutrofílica (64%, en comparación con 32% entre los pacientes con asma eosinofílica) y 3.8 y 4.5 veces más frecuente, respecto de los individuos con asma eosinofílica y paucigranulocítica, respectivamente. El puntaje promedio en el SNOT-20 fue más alto en los enfermos con asma neutrofílica; los despertares nocturnos y la fatiga fueron síntomas más frecuentes en los pacientes con asma neutrofílica, respecto de los sujetos con otros fenotipos de asma.

La ERGE fue común entre los pacientes con asma neutrofílica (73%); el riesgo fue 4.6 y 2.9 veces más alto, en comparación con los enfermos con asma eosinofílica y paucigranulocítica, respectivamente. La frecuencia de síntomas de ERGE fue más elevada entre los enfermos con asma neutrofílica, respecto de los restantes dos fenotipos (p = 0.025). El índice ORO, un marcador de ERGE con aspiración, fue semejante en todos los grupos.

Discusión

En el presente estudio se identificaron diferencias importantes entre los distintos fenotipos inflamatorios del asma; la prevalencia de EA, ERGE y rinosinusitis fue más elevada en los enfermos con asma neutrofílica. Estos pacientes, además, refirieron más consultas médicas por EA en los doce meses previos y alrededor de la mitad tenía asma no controlada. Asimismo, las infecciones respiratorias fueron más frecuentes entre los enfermos con asma neutrofílica (18% de los casos).

Los sujetos con asma paucigranulocítica presentaron los valores más altos de VEF₁, antes y después de la inhalación de broncodilatadores, y tuvieron menor reactividad de las vías aéreas, en respuesta a la inhalación de solución salina hipertónica. La mediana de la dosis de corticoides por vía inhalatoria fue más alta en los enfermos con asma neutrofílica. Cabe destacar que estos fármacos podrían prolongar la supervivencia de los neutrófilos, un factor que influiría, de manera directa, en el porcentaje de estas células en esputo.

La incidencia estimada de rinosinusitis crónica en la población general es del 15%; el trastorno afecta considerablemente la calidad de vida y la realización de las actividades cotidianas. Tal como ocurre con el asma neutrofílica, la rinosinusitis crónica sin pólipos se caracteriza por la infiltración tisular, con predominio de neutrófilos. La prevalencia de rinosinusitis fue más alta entre los pacientes con asma neutrofílica.

La ERGE es una enfermedad frecuente en las personas con trastornos respiratorios, por ejemplo, asma. Se ha referido una asociación importante entre los síntomas de reflujo y los del asma, de manera independiente del peso corporal o la presencia de apnea obstructiva del sueño. Estos hallazgos sugieren que el reflujo gastroesofágico afectaría directamente el tracto respiratorio.

La mayoría de los pacientes del presente trabajo refirieron síntomas leves de reflujo, al menos una vez por mes. La ERGE fue más frecuente entre los pacientes con asma neutrofílica; asimismo, la prevalencia de síntomas fue sustancialmente más alta en estos sujetos, en comparación con los pacientes con asma eosinofílica o paucigranulocítica.

El FIF50% disminuido se asocia con ronquidos, en los pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS) o sin este trastorno, y con aumento de la resistencia de las vías aéreas. Los niños y adultos con AOS tienen inflamación de las vías aéreas, con predominio de polimorfonucleares.

En conjunto, los resultados del presente trabajo indican que el asma neutrofílica difiere clínicamente del asma eosinofílica y paucigranulocítica, en términos de las anormalidades de las vías aéreas y de la frecuencia de infecciones respiratorias. Por lo tanto, el abordaje de estos enfermos debe contemplar todos estos aspectos en particular.