Introducción

La enfermedad cardiovascular y las afecciones cerebrovasculares de origen aterosclerótico constituyen una causa relevante de mortalidad. El control estricto de las dislipidemias permite reducir la proporción de eventos cardiovasculares en pacientes occidentales de alto riesgo, pero se dispone de escasa información para la población de origen japonés.

El espesor miointimal de las carótidas (EMIC) se define como marcador de la presencia de aterosclerosis, por lo que representa un factor predictivo del accidente cerebrovascular y el infarto agudo de miocardio. El EMIC se cuantifica mediante el estudio ecográfico de las carótidas y sus variaciones en el tiempo permiten estimar la progresión de la aterosclerosis.

De acuerdo con los resultados de un ensayo previo, el tratamiento intensificado (TI) con hipolipemiantes redujo de modo significativo la progresión del EMIC, en comparación con el tratamiento convencional (TC) con estos agentes, cuando se evaluó a individuos de origen japonés con niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) no menores de 140 mg/dl y un EMIC igual o mayor de 1.1 mm. Sin embargo, se advierte que no se ha establecido el subgrupo de pacientes con hipercolesterolemia que podrían beneficiarse en mayor medida con un TI. En este análisis post hoc de la información del estudio Justification for Atherosclerosis Regression Treatment (JART), se realizó una comparación de los efectos sobre el EMIC entre el TI y el TC en sujetos con factores de riesgo para aterosclerosis.

Pacientes y métodos

El protocolo JART fue un estudio aleatorizado, de diseño abierto y prospectivo, en el cual participaron 348 pacientes hipercolesterolémicos de origen japonés. Los individuos se caracterizaban por una concentración de LDLc > 140 mg/dl y un EMIC no menor de 1.1 mm; esta cohorte de individuos se dividió de modo aleatorio para recibir TI con 5 mg de rosuvastatina o bien TC con 10 mg de pravastatina. La principal meta del estudio JART era la comparación entre ambas estrategias terapéuticas en relación con el EMIC en períodos predefinidos (12 y 24 meses); en esos controles se obtuvieron además muestras para la estimación del perfil de lípidos. El protocolo debió interrumpirse de forma anticipada, debido a que se demostró la superioridad del TI para evitar la progresión de la enfermedad vascular. Como consecuencia, los datos definitivos corresponden a los 12 meses de iniciada la administración de los hipolipemiantes.

A fines de la realización del presente análisis post hoc, se evaluaron dos subgrupos de participantes, definidos ya sea a partir de la presencia o la ausencia de cada factor de riesgo vascular, por un lado, o bien en función del riesgo vascular general elevado, por el otro. Con ese objetivo, se consideraron enfermos de riesgo elevado a aquellos con indicación de prevención secundaria de acuerdo con las normativas locales vigentes (n = 298, con 152 sujetos bajo TI y otros 146 que recibían TC), así como a los pacientes que efectuaban prevención primaria por la concurrencia de al menos tres factores de riesgo de enfermedad coronaria o de un diagnóstico de diabetes, accidente cerebrovascular o aterosclerosis obstructiva (n = 200, incluidos 105 participantes tratados con TI).

En el ensayo, el objetivo del TI consistía en lograr una reducción de los valores de LDLc por debajo de 80 o 70 mg/dl con fines de prevención primaria o secundaria, en orden respectivo. Cuando estas metas no eran alcanzadas, se postuló la duplicación de la dosis de rosuvastatina o, en caso de necesidad, la incorporación de otros hipolipemiantes. Además, el objetivo de la TC era la obtención de un nivel de LDLc inferior a 160, 140, 120 o 100 mg/dl para los participantes de bajo riesgo, riesgo intermedio, alto riesgo o con necesidad de prevención secundaria, en ese orden. Se propuso la duplicación de la dosis de pravastatina en los enfermos que no alcanzaban las metas de tratamiento, con la ocasional incorporación de otros hipolipemiantes en caso necesario. En este modelo de análisis post hoc, se consideró a la variación del EMIC a los 12 meses de tratamiento como criterio principal de valoración. Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Las características iniciales fueron semejantes entre los pacientes de ambos grupos. El 25% de los enfermos integraba la población de prevención secundaria, mientras que cerca del 75% eran pacientes de alto riesgo, según los criterios definidos. Los niveles basales de LDLc fueron similares en los participantes asignados a recibir TI y TC (163.7 y 165.6 mg/dl, en ese orden). La media de las dosis de rosuvastatina y pravastatina a los 12 meses de tratamiento se calcularon respectivamente en 7.78 ± 2.9 mg y 15.4 ± 5 mg.

En el primer modelo de análisis post hoc, para cada uno de los factores de riesgo analizados se verificó que la progresión del EMIC fue más lenta entre los pacientes tratados con rosuvastatina, en comparación con los participantes que recibieron pravastatina. Esta diferencia alcanzó niveles de significación estadística entre los individuos de no menos de 65 años (p = 0.0035), en los pacientes hipertensos (p = 0.0168) y en las mujeres (p = 0.0076), mientras que se observó una tendencia similar en los participantes con diabetes (p = 0.074).

En el segundo modelo de análisis, la media del cambio en el EMIC después de 12 meses de tratamiento se estimó en 1.40% ± 10.03% para los pacientes que recibieron rosuvastatina, contra 6.43% ± 13.77% entre los enfermos medicados con pravastatina (p = 0.005 a favor del TI). En el cálculo a los 24 meses, el retardo en el porcentaje de variación del EMIC alcanzó 0.09% ± 11.27% contra 7.52% ± 16.09%, en orden respectivo (p = 0.012 a favor de la terapia con rosuvastatina).

Los resultados fueron similares en relación con el valor absoluto del EMIC, ya que la variación de este parámetro alcanzó un promedio de 0.0088 ± 0.0940 mm y -0.0073 ± 0.1075 mm a los 12 y 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, en ese orden; las diferencias correspondientes para la administración de pravastatina fueron de 0.0453 ± 0.1085 mm y 0.0511 ± 0.1485 mm. De este modo, la rosuvastatina retrasó significativamente la progresión del EMIC (p = 0.015). Se agrega que, a los 24 meses de tratamiento, la administración de rosuvastatina se asoció con regresión de las lesiones, mientras que el EMIC se mantuvo estable entre los participantes que recibieron pravastatina.

En cuanto a los lípidos plasmáticos, el TI con rosuvastatina se correlacionó con una disminución más acentuada de las concentraciones de LDLc y triglicéridos, así como el cociente entre el LDLc y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y el colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad. Después de 12 meses de tratamiento, las metas deseadas para el LDLc se alcanzaron en el 87.6% de los enfermos que recibieron rosuvastatina, contra el 48.4% de los pacientes medicados con pravastatina (p < 0.001 para la diferencia).

Las mialgias (4.42%), el incremento de la creatina fosfoquinasa (3.54%), las artralgias (3.54%), la aparición de exantema (2.65%) y el prurito (2.65%) fueron los efectos adversos más frecuentes vinculados con la terapia con rosuvastatina. La incidencia de eventos adversos graves fue similar en ambos grupos (14.2% y 13.7% en los enfermos tratados con rosuvastatina y pravastatina, en orden respectivo). Asimismo, el 2.94% de los sujetos que recibieron pravastatina debió ser sometido a angioplastia; en ese grupo, se informó además un deceso.

Discusión

Los autores manifiestan que, en este análisis post hoc de los datos del estudio JART, el TI con rosuvastatina redujo de modo destacado la progresión del EMIC y los niveles de LDLc en individuos de alto riesgo, en comparación con el TC con pravastatina. Estas ventajas de la administración de rosuvastatina se demostraron en presencia de cada uno de los factores de riesgo vascular, por lo cual esta estrategia podría resultar útil para retrasar la progresión de la enfermedad aterosclerótica en los individuos de alto riesgo.

El EMIC es un marcador determinado por la intervención de múltiples variables, entre las cuales se citan la hipertensión arterial, la diabetes y el envejecimiento, además de la hipercolesterolemia. Los valores elevados del EMIC se correlacionan con un mayor riesgo de eventos vasculares cardíacos y cerebrales. De acuerdo con el presente análisis, la rosuvastatina fue más eficaz que la pravastatina en términos de la progresión del EMIC, de modo independiente de los distintos factores de riesgo. Se agrega que esta superioridad se describió también entre los enfermos de alto riesgo; además, la terapia con rosuvastatina se asoció con la regresión de las lesiones vasculares a los 24 meses de tratamiento.

En el estudio Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin (METEOR), la administración de 40 mg/día de rosuvastatina se vinculó con la regresión del EMIC, mientras que en el grupo placebo se verificó una progresión de este marcador. En coincidencia, en el protocolo Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER), la media del EMIC disminuyó entre los participantes tratados con 80 mg/día de atorvastatina durante 12 meses, pero se mantuvo estable a pesar de la terapia con 40 mg/día de pravastatina. Se advierte que, en ambos estudios, se evaluaron individuos con bajo riesgo cardiovascular (no más de un factor de riesgo vascular, de acuerdo con los criterios del National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel [ATP III]), equivalentes a los sujetos de riesgo intermedio incluidos en el presente ensayo.

Aunque en este análisis no se estimaron los efectos del tratamiento sobre la evolución clínica, la asociación entre la reducción del EMIC y la menor incidencia de eventos cardiovasculares ha sido demostrada en estudios previos. En este sentido, se verifica una elevada proporción de enfermos que persiste con altas concentraciones de LDLc pese a la terapia con estatinas; por consiguiente, se destaca la relevancia de un enfoque terapéutico intensificado, con el fin de reducir el nivel de LDLc en función del riesgo cardiovascular.

Conclusiones

En pacientes con alto riesgo cardiovascular y aterosclerosis, el TI con rosuvastatina disminuye de forma acentuada la progresión del EMIC a los 12 meses, en comparación con el TC con pravastatina. Se señala la necesidad de futuros estudios para definir conclusiones firmes en relación con la interacción entre la progresión de la aterosclerosis, la disminución de los valores de LDLc y la incidencia de eventos clínicos.