Introducción

El riego de mortalidad luego de un infarto agudo de miocardio (IAM) es más alto en las mujeres, respecto de los hombres, y la enfermedad cardiovascular representa la principal causa de mortalidad en las primeras. Las ventajas en el perfil de lípidos que presentan las mujeres suelen desaparecer luego de la menopausia. Aunque algunos estudios sugirieron que el tratamiento prolongado con fibratos se asocia con una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, por lo general, el porcentaje estudiado de pacientes de sexo femenino ha sido bajo.

En el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Lipid Study se evaluó el efecto del fenofibrato, agregado al tratamiento basal con simvastatina; en el estudio se refirieron índices de eventos cardiovasculares del 9.1% entre las 851 mujeres tratadas con fenofibrato y del 6.6% en las 843 pacientes del grupo placebo; además, se comprobó una interacción significativa entre el tratamiento y el sexo, a favor de los hombres (p = 0.01). Los hallazgos en conjunto motivaron dudas acerca de la eficacia del fenofibrato en las pacientes diabéticas.

El Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) fue el estudio más amplio realizado con fibratos en mujeres diabéticas, en el cual se evaluaron 9 795 enfermos, 3 657 de ellos de sexo femenino. En el FIELD, el tratamiento con fenofibrato no redujo en forma significativa el criterio principal de valoración que consistió en los eventos coronarios (IAM no fatal y mortalidad por causas cardiovasculares; hazard ratio [HR] = 0.89; p = 0.16). Aunque el efecto aumentó en los modelos con ajuste según la adhesión a la terapia y la ingesta simultánea de estatinas, no alcanzó significación estadística (HR = 0.84; p = 0.06). No se registraron interacciones importantes entre la terapia con fenofibrato y el sexo, en términos de la totalidad de eventos cardiovasculares (IAM no fatal, accidente cerebrovascular [ACV], mortalidad por causas cardiovasculares y procedimientos de revascularización coronaria y de carótidas). El FIELD ofrece una excelente oportunidad para conocer los efectos del fenofibrato, en relación con el sexo, objetivo del presente estudio.

Pacientes y métodos

En el FIELD se incluyeron 9 795 pacientes con diabetes tipo 2 de 50 a 75 años, asignados a placebo o al tratamiento con 200 mg diarios de fenofibrato micronizado. Los participantes tenían niveles basales de colesterol total de 3 a 6.5 mmol/l, cociente entre el colesterol total y el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) ≥ 4 o valores de triglicéridos de 1 a 5 mmol/l. Los niveles de lípidos se valoraron al inicio, a los 4, 8, 12 y 24 meses y al final del estudio. Durante la investigación, los enfermos pudieron comenzar el tratamiento con estatinas u otros agentes hipolipemiantes, según la decisión del profesional.

El criterio principal de valoración fue la aparición de IAM no fatal o la mortalidad por enfermedad coronaria. Los eventos cardiovasculares mayores (la variable primaria de análisis más el ACV y la mortalidad por otras causas cardiovasculares) fueron parámetros secundarios de evaluación. Estos, en combinación con los índices de revascularización coronaria y carotídea representaron la variable de evolución específica en todos los análisis por subgrupos, incluyendo aquellos que consideraron la influencia del sexo. En el presente análisis se determinaron los efectos del tratamiento con fenofibrato, en relación con el sexo, sobre la incidencia de eventos cardiovasculares en total y los niveles de las fracciones de lípidos. Se analizó la influencia del estado menopáusico, la utilización de estrógenos y el uso simultáneo de estatinas, metformina e insulina.

La dislipidemia se definió en los pacientes con niveles plasmáticos de triglicéridos en ayunas ≥ 1.7 mmol/l en ambos sexos y de HDLc < 1.03 mmol/l en los hombres y < 1.29 mmol/l en las mujeres (según las pautas del Adult Treatment Panel [ATP] III). La dislipidemia grave se estableció en presencia de una concentración de triglicéridos > 2.3 mmol/l. También se consideraron los umbrales aplicados en el ACCORD para los triglicéridos (> 2.3 mmol/l) y el HDLc (≤ 0.88 mmol/l tanto en hombres como en mujeres). Se tuvieron en cuenta los niveles de las apolipoproteínas (Apo) A-I y Apo B.

Las diferencias en las características basales se determinaron con pruebas de chi al cuadrado, de la t y de Wilcoxon, según el caso. Mediante curvas de Kaplan-Meier se estimaron los intervalos hasta los eventos, con comparaciones de orden logarítmico. Con modelos proporcionales de Cox, con ajuste según diversas variables de confusión, se calcularon los HR, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

El 37.3% de la cohorte del FIELD fue de sexo femenino. Respecto de los hombres, las mujeres fueron más jóvenes y, con mayor frecuencia, presentaron hipertensión arterial y obesidad. En cambio, el tabaquismo y los antecedentes cardiovasculares fueron menos comunes en las mujeres.

Las mujeres presentaron niveles plasmáticos más bajos de creatinina y homocisteína e índices más bajos de excreción urinaria de albúmina. Los niveles de colesterol total, HDLc, colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad (colesterol-no HDL) fueron más altos en las mujeres. La dislipidemia fue más frecuente en las mujeres, quienes presentaron también concentraciones más altas de Apo A-I y de Apo B. La terapia con antagonistas del calcio, diuréticos, bloqueantes de los receptores II de angiotensina y metformina (como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes) fue más común en las mujeres; por el contrario, el uso de agentes antitrombóticos, incluyendo aspirina, y de sulfonilureas fue menos habitual en las mujeres.

Hacia el final del estudio, los índices de interrupción prematura del tratamiento con fenofibrato fueron similares en las mujeres (19.8%) y los hombres (19.3%); éstos fueron semejantes a los que se registraron en los grupos placebo.

El comienzo de tratamiento con otros fármacos hipolipemiantes, especialmente estatinas, fue menos frecuente entre las mujeres tratadas con fenofibrato, respecto de los hombres (16.3% frente al 21%; p < 0.001). Por el contrario, los índices de inicio fueron semejantes en los pacientes de ambos sexos, asignados a placebo.

El tratamiento con fenofibrato se asoció con una reducción significativa de los valores de colesterol total, LDLc y triglicéridos en los pacientes de ambos sexos (p < 0.001). En comparación con el placebo, las disminuciones en la concentración de colesterol total y LDLc fueron más importantes en las mujeres (p < 0.001 en todos los casos). Al cuarto mes, el tratamiento con fenofibrato se asoció con incrementos de los niveles del HDLc, en comparación con el placebo, en hombres y mujeres (4.8% y 5.7%, respectivamente); las diferencias, en relación con el placebo, se atenuaron en el transcurso del tiempo.

Al cuarto mes de terapia también se comprobó una reducción 11% mayor de los niveles de triglicéridos en las mujeres (30.5%, en comparación con una disminución del 27.4% en los hombres; p = 0.01). Sin embargo, en el transcurso de los 5 años del estudio, los efectos del tratamiento sobre los triglicéridos fueron semejantes en hombres y mujeres. Hacia el final del protocolo, el fenofibrato redujo en casi un 50% el porcentaje de pacientes con dislipidemia: del 42.7% al 23.9% entre las mujeres (p < 0.001) y del 34% al 20.2% en los hombres (p < 0.001); la disminución, sin embargo, fue sustancialmente más pronunciada en las mujeres (p = 0.04).

Las diferencias entre los grupos de tratamiento en los niveles de colesterol total y de LDLc, en ambos sexos, se atenuaron con el tiempo; no obstante, en los pacientes que no iniciaron la terapia con estatinas, el efecto del fenofibrato se mantuvo. Nuevamente, la reducción de los valores de LDLc, en relación con el tratamiento con fenofibrato, fue más importante entre las mujeres que en los hombres, en todos los momentos de valoración: 18.1% y 10.8%, respectivamente, a los 4 meses y 20.1% y 11.2%, en el mismo orden, al final del estudio (p < 0.001 en todos los casos). El inicio de la terapia con estatinas y las diferencias en el peso corporal no explicaron las reducciones más importantes del LDLc en las mujeres. El comienzo del tratamiento con metformina o insulina no afectó los efectos del tratamiento con fenofibrato sobre los lípidos; a pesar del escaso número de mujeres tratadas con estrógenos, éstos no parecieron afectar la eficacia del fenofibrato.

El criterio principal del FIELD (IAM no fatal más mortalidad por enfermedad coronaria) no disminuyó en forma significativa con el tratamiento con fenofibrato (HR = 0.89; IC 95%: 0.75 a 1.05; p = 0.16). Sin embargo, el fenofibrato redujo considerablemente la incidencia de eventos cardiovasculares (parámetro especificado de antemano para los análisis por subgrupos) en un 11% (20% en las mujeres y 8% [efecto no significativo] en los hombres). No obstante, los efectos específicos por sexo no difirieron en forma significativa (Figura 1).

Respecto del placebo, las mujeres asignadas a fenofibrato presentaron índices más bajos de IAM no fatal y de procedimientos de revascularización; sin embargo, ninguna de las diferencias fue significativa. En cambio, las reducciones respectivas del 22% y 18%, registradas en los varones, fueron significativas. Los beneficios relativos asociados con el fenofibrato, en las mujeres en comparación con los hombres, no difirieron significativamente para ninguna de las evoluciones cardiovasculares, por separado o en conjunto (valores de p para la heterogeneidad > 0.1)

En los participantes sin antecedentes de eventos cardiovasculares, el tratamiento con fenofibrato redujo los índices de eventos cardiovasculares totales en un 26% (p = 0.04) en las mujeres y en un 16% (p = 0.04) en los hombres (p para la interacción por sexo = 0.45). La incidencia de IAM no fatal se redujo en un 41% en las mujeres (p = 0.05) y en un 29% en los hombres (p = 0.04; p para la interacción = 0.54). El fenofibrato disminuyó el riesgo de eventos coronarios en un 41% (p = 0.02) en las mujeres y en un 17% (p = 0.17) en los hombres, como también la necesidad de revascularización en un 31% (p = 0.06) y 27% (p = 0.002), respectivamente. Las interacciones entre el sexo y la terapia no fueron significativas en ningún caso, tampoco al considerar la presencia de dislipidemia.

En los modelos con ajuste según el uso de estatinas y las variables basales, el tratamiento con fenofibrato redujo el riesgo de eventos cardiovasculares totales en un 17%, 30% en las mujeres y en forma no significativa en los hombres (13%), sin indicios de interacción según el sexo (p = 0.17). Se registró una reducción no significativa del riesgo de IAM no fatal entre las mujeres (35%); la disminución del 28% en los hombres fue significativa. Los índices de revascularización se redujeron en un 34% en las mujeres y en un 27% en los hombres.

En los pacientes de ambos sexos, el tratamiento con fenofibrato no aumentó el riesgo de neoplasias; tampoco se vinculó con mayor riesgo de rabdomiólisis, independientemente del inicio del tratamiento con estatinas. El leve exceso de riesgo de pancreatitis y embolismo pulmonar, en asociación con el uso de fenofibrato, no difirió en relación con el sexo.

Discusión

En función de los resultados del estudio ACCORD Lipid, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos replanteó la seguridad del fenofibrato en las mujeres diabéticas. Sin embargo, los resultados del presente estudio indican que el fenofibrato es seguro en las pacientes con diabetes tipo 2. Si bien el criterio principal de valoración, de IAM no fatal más mortalidad por enfermedad coronaria, no disminuyó significativamente con el tratamiento con fenofibrato, la incidencia total de eventos cardiovasculares se redujo, en forma similar, en hombres y mujeres; para algunos de ellos, incluso, el beneficio fue mayor en las mujeres. Asimismo, en estas últimas se comprobaron mejoras más importantes de los lípidos y la Apo B. Las diferencias en los niveles de LDLc siempre fueron más pronunciadas en las mujeres, especialmente en las que no utilizaron estatinas; las diferencias no fueron atribuibles a las características basales. Los resultados fueron esencialmente los mismos en los modelos con ajuste según el uso de estatinas y metformina.

Los autores recuerdan que en el ACCORD Lipid, el 31% de la cohorte fue de sexo femenino (n = 1 694). En ese estudio, el criterio principal de valoración (mortalidad por causas cardiovasculares o IAM no fatal o ACV no fatal) fue menos frecuente en los hombres tratados con fenofibrato más simvastastina (11.2%), en comparación con los pacientes que sólo recibieron simvastatina (13.3%). En cambio, entre las mujeres tratadas con ambos fármacos se comprobó un aumento no significativo de este parámetro (9.1%, respecto de 6.6%); la diferencia entre los sexos fue significativa (p = 0.01 para la interacción). No obstante, las discrepancias no fueron manifiestas en los participantes con dislipidemia, en quienes los beneficios cardiovasculares fueron más importantes. Asimismo, en el FIELD se comprobaron ventajas igualmente relevantes en hombres y mujeres con diabetes y dislipidemia.

Conclusiones

Según los hallazgos del FIELD, el fenofibrato se asocia con mejoras significativas de los niveles de lipoproteínas, tanto en los hombres como en las mujeres; sin embargo, los beneficios fueron más pronunciados en las mujeres. En los análisis por sexo, éstas no tuvieron una evolución más desfavorable respecto de los hombres, en términos de los parámetros evolutivos cardiovasculares. Por el contrario, para algunos eventos, las ventajas fueron mayores en las mujeres y, más aún, en aquellas con dislipidemia.