Introducción

El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es un aspecto clave del tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), especialmente en pacientes con albuminuria, en quienes se recomiendan los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) como fármacos de primera línea.

La HTA es un factor de riesgo prevalente de enfermedad cardiovascular (ECV), que afecta hasta al 30% de la población adulta occidental, en tanto que la microalbuminuria se considera además un marcador temprano de disfunción endotelial. En los últimos años, se ha puesto énfasis en el papel de la rigidez arterial en la aparición de la ECV por su mayor valor predictivo con respecto a los factores de riesgo cardiovascular clásicos.

El aliskiren es el primer y único compuesto perteneciente a la nueva clase de inhibidores directos de la renina que ha sido aprobado para el tratamiento de la HTA y que bloquea el SRAA en su punto de activación.

El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos del aliskiren y el valsartán en la rigidez arterial y la albuminuria en pacientes con HTA.

Materiales y métodos

El estudio, de tipo prospectivo, aleatorizado, abierto y de grupos paralelos duró 24 semanas y abarcó pacientes mayores de 18 años provenientes del centro nefrológico ambulatorio del Hospital Universitario de Ioannina (Grecia), que presentaban HTA leve a moderada con un cociente albúmina-creatinina (ACR, por sus siglas en inglés) en una muestra de orina aislada mayor de 17 mg/g en hombres y de 25 mg/g en mujeres, pero menor de 1 g/g en todos los casos. Los criterios de exclusión fueron hiperpotasemia, HTA secundaria, fibrilación auricular u otros trastornos del ritmo cardíaco y embarazo.

En aquellos pacientes que estuviesen bajo tratamiento antihipertensivo, éste fue suspendido durante tres semanas y reemplazado por clonidina. Finalizado este período, los participantes del estudio se distribuyeron aleatoriamente para recibir 150 mg/día de aliskiren o 160 mg/día de valsartán. A las dos semanas, en caso de HTA no controlada (presión arterial [PA] en posición sentada igual o mayor de 140/90 mm Hg) las dosis de aliskiren y valsartán se titularon a 300 y 320 mg/día, respectivamente. Si no se alcanzaba la meta luego de cuatro semanas, los investigadores podían optar por agregar 300 mg/día de diltiazem, 5 mg/día de nebivolol o 12.5 mg/día de hidroclorotiazida. Sin embargo, todos los individuos que tuviesen, en cualquier momento, una PA sistólica (PAS) igual o mayor de 180 mm Hg o menor de 100 mm Hg, o bien una PA diastólica (PAD) igual o mayor de 110 mm Hg o menor de 60 mm Hg, quedaban excluidos del estudio para su adecuado tratamiento. Las mediciones de PA en el consultorio se realizaron en la fase de tamizaje, en la tercera semana de la fase de tratamiento con clonidina y cada cuatro semanas a partir de entonces, mientras que la monitorización ambulatoria de la PA durante 24 horas (MAPA), las mediciones de rigidez arterial y las pruebas de laboratorio se llevaron a cabo al inicio y en la semana 24 del estudio.

Las muestras de sangre se obtuvieron luego de 12 horas de ayuno. La tasa de filtrado glomerular (TFG) se calculó con la fórmula de Cockcroft-Gault. Se efectuaron análisis de colesterol total (CT), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y triglicéridos (TG). El valor de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se obtuvo con la fórmula de Friedewald (aplicable con valores de TG menores de 400 mg/dl). Las determinaciones de albuminuria y creatininuria se efectuaron dentro de las 8 horas posteriores a la recolección de las muestras de orina.

Las mediciones de PA se tomaron a nivel braquial después de un reposo de 5 minutos en posición sentada, en tres ocasiones a intervalos de 2 minutos, con un esfigmomanómetro automático. Se consideraron los valores medios de las dos últimas lecturas, tanto para la PAS como para la PAD. La presión de pulso (PP) de la arteria braquial se calculó como PAS – PAD.

Después de la última medición de PA, se obtuvieron tres registros sucesivos, cada uno mayor de 10 segundos, de las ondas de presión de la arteria radial por tonometría de aplanamiento. Los valores obtenidos se utilizaron para calcular la PAS, la PAD y la PP de la aorta.

Las ondas de presión aórticas fueron sometidas a un análisis más detallado para calcular el índice de aumento aórtico (IAo). Se determinó la velocidad de la onda de pulso (VOP) carotídeo-femoral a partir de sus respectivas ondas de presión obtenidas por tonometría de aplanamiento.

La MAPA se llevó a cabo de forma no invasiva, con registros a intervalos de 15 minutos, a partir de los cuales se calcularon los promedios de PAS y PAD durante los períodos diurno, nocturno y diurno-nocturno (24 horas), con sus correspondientes valores medios.

Los cambios en las variables relacionadas con el tratamiento fueron evaluados con una prueba de la t y con la de Wilcoxon. La relación entre el cambio de la rigidez arterial y el de otros parámetros se analizó con la prueba de correlación de Spearman. Los valores continuos se expresaron como media ± desviación estándar (DE). Un valor de p menor de 0.05 fue considerado significativo desde el punto de vista estadístico.

Resultados 
De los 34 pacientes aleatorizados, 29 completaron todas las instancias del estudio y 5 abandonaron por diversas razones (falta de adhesión al tratamiento, HTA no controlada, falta de seguimiento). Permanecieron 15 participantes en el grupo tratado con aliskiren y 14 en el grupo tratado con valsartán, entre los cuales no se detectaron diferencias relevantes en los parámetros demográficos y bioquímicos.

Siete pacientes requirieron el agregado de otros fármacos antihipertensivos para el control de la PA. La media del número de medicamentos administrados por paciente fue de 1.6 en el grupo de aliskiren y 1.56 en el grupo de valsartán.

Los valores medios de PAS y PAD en el consultorio al inicio del estudio fueron similares en ambos grupos. Luego de 24 semanas de tratamiento con aliskiren y valsartán, se manifestó una reducción de la PA de 5.1/1.1 mm Hg y de 2.9/3.7 mm Hg, respectivamente, aunque la diferencia no fue significativa desde el punto de vista estadístico.

Después del tratamiento, se halló una notable disminución de la PAS central en el grupo tratado con valsartán. El IAo tuvo una reducción no significativa en ambos grupos. La VOP carotídeo-femoral se mantuvo sin cambios relevantes en los pacientes que recibieron aliskiren, pero descendió considerablemente en aquellos tratados con valsartán. No se encontraron diferencias de importancia en los índices de rigidez arterial luego de 24 semanas.

Además, la cantidad de pacientes con VOP carotídeo-femoral menor de 10 m/s se incrementó en una relación 4:1 a favor del valsartán.

Al finalizar el estudio, el ACR se redujo en un 56% (107 mg/g) con aliskiren y en un 38% (54 mg/g) con valsartán, sin diferencias significativa entre ambos grupos.

Discusión
Si bien el bloqueo del SRAA es crucial en el tratamiento de los pacientes con HTA y albuminuria, los autores presumen que la protección cardiorrenal que otorgan está mediada, al menos en parte, por los efectos específicos del fármaco sobre la rigidez arterial y la albuminuria.

En este estudio, el aliskiren y el valsartán tuvieron una acción antihipertensiva similar. No obstante, los investigadores aclaran que la PA inicial estuvo bien controlada, lo que generó que el descenso de la PA fuese de menor magnitud. Los datos concuerdan con dos trabajos recientes que mostraron reducciones similares en la PA al comparar aliskiren y valsartán utilizados como agentes únicos en el tratamiento de pacientes con HTA.

El aumento de la rigidez arterial es un poderoso factor de riesgo independiente de mortalidad temprana y aporta información pronóstica adicional a la de los factores de riesgo cardiovascular clásicos. La VOP carotídeo-femoral se considera el método de referencia para medir la rigidez arterial y existen indicios de que la VOP es un criterio de valoración intermedio de eventos cardiovasculares, tanto fatales como no fatales, y que puede predecir el resultado en individuos con diabetes mellitus.

Las normativas de tratamiento de la HTA no sólo recomiendan medir la rigidez arterial en pacientes hipertensos, sino que han sugerido como indicador de daño orgánico subclínico un umbral de VOP carotídeo-femoral mayor de 12 m/s.

Los resultados de esta investigación revelaron que la VOP carotídeo-femoral disminuyó de forma notable solamente en el grupo tratado con valsartán, y que el aliskiren no tiene ningún efecto sobre la VOP cuando la PA en el consultorio se mantiene estable. Sin embargo, los autores explican que la media de VOP carotídeo-femoral basal fue significativamente menor en los pacientes que recibieron aliskiren, lo cual pudo afectar la reducción de la VOP en este grupo.

Se ha postulado que las modificaciones en la VOP están influenciadas por cambios estructurales a largo plazo que dependen de la presión, que pueden ser retardados pero no revertidos por el tratamiento farmacológico. Los investigadores advierten que los participantes de este estudio tuvieron la PA bien controlada desde el principio, fueron tratados por un breve período y, aun así, la VOP descendió considerablemente en aquellos que recibieron valsartán. Esto sugiere que este fármaco reduce la rigidez arterial más allá de lo esperado por su acción antihipertensiva y apoya el concepto de que mejora las propiedades de la pared arterial en mayor medida que el aliskiren.

Se encontró una disminución notable en la PAS central en el grupo tratado con valsartán, mientras que el IAo tuvo una reducción no significativa en ambos grupos; no obstante, los autores sostienen que las mediciones de las presiones aórticas centrales y del IAo no reflejan necesariamente las mismas propiedades de la pared arterial que la VOP.

El ACR se redujo considerablemente en ambos grupos terapéuticos, hallazgo que demuestra que los bloqueantes del SRAA confieren una protección renal significativa cuando se administran a pacientes con albuminuria.

A diferencia del valsartán, cuyo uso ha sido exitoso por más de una década, el aliskiren surgió como una alternativa de tratamiento para la HTA por su mayor potencial de bloqueo del SRAA. Ambos fármacos tienen efectos divergentes sobre las concentraciones de angiotensina II y sobre la ocupación del receptor.

Recientemente, un comité de expertos desaconsejó continuar un ensayo con aliskiren en sujetos con diabetes tipo 2 porque el grupo bajo tratamiento presentó un aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular no fatal, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión en un período de 18 a 24 meses de seguimiento. El comité concluyó que era improbable que los pacientes se beneficiaran con el aliskiren como primera elección de tratamiento y que no están recomendadas las combinaciones con este agente en sujetos hipertensos con riesgo de diabetes tipo 2 elevado o con TFG < 60 ml/min/1.72 m².

Como conclusión de los autores, el aliskiren y el valsartán tienen efectos antihipertensivos y antiproteinúricos similares. Ambos agentes redujeron los valores de PA en una cohorte de pacientes con HTA y albuminuria, sin diferencias significativas entre ambos. En cuanto a los parámetros de rigidez arterial, sólo en el grupo tratado con valsartán se observó una disminución notable en la PAS central y en la VOP carotídeo-femoral. Los investigadores aclaran que se trató de un estudio abierto, con una muestra relativamente pequeña, lo cual limita la generalización de los resultados.