La meformina representa la opción farmacológica de primera línea para los enfermos con diabetes tipo 2 que no responden favorablemente, en términos del control de la glucemia, a las medidas generales. Sin embargo, la respuesta a la metformina varía considerablemente de un paciente a otro. En los enfermos con respuesta inadecuada, la inercia terapéutica puede asociarse con períodos prolongados de falta de control metabólico.

La intensificación de la terapia hipoglucemiante habitualmente consiste en el agregado de uno o dos agentes a la terapia con metformina. No obstante, la interrupción del tratamiento con metformina (en caso de poder identificarse correctamente aquellos sujetos sin respuesta) y la indicación de otras opciones farmacológicas parece un abordaje más razonable en estos casos.

Otra alternativa válida podría consistir en la prescripción de metformina, únicamente en los enfermos con diabetes tipo 2, con mayores posibilidades de respuesta. Durante mucho tiempo, la prescripción de metformina sólo se basó en algunos criterios clínicos simples, por ejemplo el peso corporal, la edad y la ausencia de enfermedades intercurrentes, los cuales pueden afectar la eficacia y la seguridad de este fármaco. Por el momento no se dispone de parámetros clínicos que ayuden a los profesionales a identificar a los pacientes diabéticos con más probabilidades de responder favorablemente al tratamiento con metformina. A su vez, el perfil farmacocinético y farmacodinámico de la metformina, y por lo tanto su efecto hipoglucemiante, pueden modificarse en diversas situaciones. Las características genéticas del enfermo parecen afectar la respuesta a la metformina, en términos de la disminución de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c). En este sentido, sin embargo, la información disponible es limitada.

El doctor André J. Scheen de la Division of Diabetes, Nutrition and Metabolic Disorders and Clinical Pharmacology Unit, Department of Medicine, CHU Sart Tilman, Lieja, Bélgica, hace referencia al trabajo de Kaixin Zhou y colaboradores Heritability of variation in glycaemic response to metformin: a genome-wide complex trait analysis, publicado en The Lancet Diabetes & Endocrinology en 2014. El análisis de los datos del Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (GoDARTS) y los resultados del análisis del genoma completo para determinar la condición de heredable (genome-wide complex trait analysis) permitieron concluir a los autores que las variantes genéticas participan en la variabilidad de la respuesta a la metformina, de un paciente a otro, en términos de la disminución de los valores de HbA_1c, en el transcurso de los primeros 18 meses que siguen al inicio del tratamiento. Según sus estimaciones, la variabilidad de la respuesta, atribuible a factores genéticos, sería de hasta un 34%, similar en magnitud a la referida en pacientes con esquizofrenia o enfermedad de Alzheimer. Los rasgos genéticos influyen en los niveles basales de HbA_1c y en la concentración que se logra en el contexto del tratamiento. Según los hallazgos del estudio de Zhou y colaboradores, en el futuro cercano, el análisis genómico podría ser de gran ayuda para identificar a los enfermos que responderán favorablemente al tratamiento con metformina, para adaptar la terapia a cada paciente en particular, un aspecto especialmente interesante en el abordaje de una enfermedad compleja y heterogénea, como lo es la diabetes tipo 2.

Sin embargo, el doctor Scheen señala algunas limitaciones del estudio mencionado. En primer lugar, se evaluó un número reducido de pacientes, mientras que los análisis del genoma completo requieren de poblaciones importantes de enfermos, para poder detectar todas las variantes genéticas posibles y realizar predicciones más precisas. En segundo lugar, la respuesta hipoglucemiante se determinó exclusivamente a partir de las diferencias entre una determinación basal de HbA_1c y los valores más bajos registrados en el transcurso de los primeros 18 meses de tratamiento con metformina. En tercer lugar, no se dispuso de información sobre los niveles séricos, motivo por el cual no fue posible establecer si las variaciones genéticas afectan a los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos de la metformina. El abordaje utilizado para estimar la eficacia de la droga, en términos de la reducción de los niveles de HbA_1c, pudo haber sobrestimado el efecto y explicaría, además, los descensos importantes en los valores de HbA_1c, en relación con la dosis promedio de metformina utilizada. En los enfermos asignados a la monoterapia con metformina, los niveles de HbA_1c disminuyeron de 8.7% (desviación estándar [DE] 1.3%) al inicio a 7% (DE 1%) durante el tratamiento, con una dosis promedio de metformina de 1.26 g (DE 0.47) por día. En los enfermos en quienes se agregó metformina al tratamiento con sulfonilureas, la concentración de HbA_1c se redujo de 9.2% (DE 1.3%) a 7.4% (DE 1.1%), con una dosis promedio de 1.29 g (DE 0.51) por día. No obstante, en una revisión sistemática de trabajos clínicos controlados, respecto del placebo, la monoterapia con metformina se asoció con reducciones de los valores de HbA_1c de 1.12% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.92 a 1.32), en tanto que el agregado de metformina, en comparación con el de placebo, a otros agentes hipoglucemiantes orales disminuyó la HbA_1c un 0.95% (IC 95%: 0.77 a 1.13). La administración de dosis más altas de metformina (1.7 g o más por día) se correlacionó con descensos significativamente más importantes de los niveles de HbA_1c, respecto de la terapia con dosis más bajas (1.5 g o menos por día).

A partir de estos datos no es posible determinar si las características genéticas afectan las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de la metformina. La información en conjunto sugiere que la absorción oral, la captación hepática y la eliminación renal de la metformina dependen, en gran medida, de los transportadores de cationes orgánicos (OCT, por sus siglas en inglés). El polimorfismo de nucleótido único rs622342 del OCT1 se ha vinculado con una disminución del efecto hipoglucemiante de la metformina. Por su parte, en una amplia muestra de enfermos con diabetes tipo 2 se comprobó una variabilidad significativa (de 80 veces) en los niveles mínimos de metformina en el estado de equilibrio. La actividad del OCT1 afecta la farmacocinética de la droga en estado de equilibrio, en tanto que el genotipo OCT1 influye en la respuesta al tratamiento. No obstante, las consecuencias de las variantes estructurales del OCT1 y de otros transportadores sobre la farmacocinética de la metformina parecen mínimas; los efectos sobre la disminución de los valores de HbA_1c también serían moderados.

En conclusión, la variabilidad de la respuesta a la metformina parece depender de múltiples factores, motivo por el cual la contribución de variantes genéticas individuales resulta difícilmente predecible. En este contexto, a pesar de la demostración de una fuerte influencia genética en la respuesta hipoglucemiante a la metformina en el trabajo de Zhou y colaboradores, el doctor Scheen concluye señalando que se requieren más estudios genéticos para poder definir con precisión la posibilidad de un abordaje personalizado de la terapia con metformina en los enfermos con diabetes tipo 2.