Introducción

La insuficiencia cardíaca es una afección concurrente grave y frecuente en individuos con diabetes tipo 2. Los pacientes diabéticos se caracterizan por una incidencia de insuficiencia cardíaca estimada entre 2 y 5 veces mayor que la informada en la población general. Asimismo, las tasas de morbilidad y mortalidad son elevadas y se han calculado en un 20% a 30% anual.

Se discute acerca del papel de la hiperglucemia y su tratamiento en el enfoque de la insuficiencia cardíaca. Si bien el riesgo de esta complicación parece incrementarse en función de los niveles de hemoglobina glucosilada, la repercusión de la hiperglucemia en individuos con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca establecida no ha sido definida. Los sujetos con insuficiencia cardíaca son en general excluidos de los ensayos clínicos de evaluación de fármacos hipoglucemiantes, por lo cual se requiere de datos observacionales o surgidos de la experiencia clínica para el análisis de la eficacia y seguridad de estas terapias en sujetos diabéticos con insuficiencia cardíaca asociada.

En este sentido, en virtud del riesgo de acidosis láctica, se consideraba que la metformina estaba absolutamente contraindicada en individuos con insuficiencia cardíaca. De todos modos, las autoridades sanitarias de Estados Unidos y Canadá han removido esta contraindicación absoluta para el uso de metformina en los pacientes con insuficiencia cardíaca, aunque persisten advertencias sobre su uso. Esa reforma a las normativas puede considerarse una respuesta a la información obtenida en estudios de observación y a partir de la experiencia clínica, que han sugerido que el riesgo de acidosis láctica es mínimo y similar al de otros hipoglucemiantes.

El objetivo del presente ensayo fue evaluar el uso de metformina en pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca. Con ese fin, se llevó a cabo una revisión sistemática y metanálisis de los datos disponibles en ensayos clínicos, con especial énfasis en individuos con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y en sujetos con insuficiencia renal concomitante.

Métodos y resultados

Se realizó una revisión sistemática y metanálisis sobre el uso de metformina en pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca. Con esa finalidad, se aplicó un protocolo de acuerdo con las normativas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Se completó una búsqueda en distintas bases de datos biomédicos para la pesquisa de artículos en inglés, en forma independiente del diseño metodológico.

El criterio principal de valoración fue la mortalidad por todas las causas; los criterios secundarios de valoración incluyeron la hospitalización por todas las causas, así como la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la insuficiencia cardíaca.

De entre todas las citas bibliográficas obtenidas, se identificaron nueve estudios de diseño observacional que se incluyeron en la revisión. No se encontraron ensayos clínicos controlados y aleatorizados sobre el uso de la metformina en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca. En esos nueve estudios participaron 34 054 pacientes con ambas afecciones, de los cuales 6 624 sujetos (19%) utilizaban metformina. En la mayoría de los protocolos se había evaluado la administración de metformina en combinación con otro hipoglucemiante oral o bien con insulina. Además, en dos ensayos se había analizado de forma específica la monoterapia con metformina. Se agrega que, en tres protocolos, se comparó el tratamiento con metformina con la monoterapia con una sulfonilurea (n = 4 605), mientras que en un estudio con 1 306 participantes se realizó una comparación con un grupo control tratado sólo con dieta y cambios en el estilo de vida. En dos de los ensayos se comparó el uso de metformina con sulfonilureas u otros secretagogos, inhibidores de la alfa glucosidasa e insulina (n = 14 253). Los otros tres protocolos emplearon distintas terapias disponibles, entre las que se citan las tiazolidindionas y la insulina (n = 7 716). En ninguno de los estudios incluidos se describió un abordaje basado en incretinas. En forma global, la calidad de los ensayos analizados se consideró aceptable. La media de edad de las cohortes de participantes fue de entre 56 y 78 años; en todos los estudios se disponía de datos demográficos y acerca de la presencia de comorbilidades u otra información relacionada con parámetros clínicos y bioquímicos.

En función del análisis global de los datos, la mortalidad de los enfermos tratados con metformina se estimó en 23% (1 487 de 6 624 pacientes), en comparación con el 37% de los participantes de control (10 221 de 27 880 sujetos). En todos los estudios se sugirió una reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas en asociación con las terapias basadas en metformina, aunque en dos de los protocolos esta diferencia no alcanzó niveles de significación estadística. La aplicación de un ajuste estadístico permitió verificar que la administración de metformina se correlacionó con una disminución del riesgo relativo de mortalidad por todas las causas del 20%, en comparación con otros tratamientos (riesgo estimado ajustado: 0.80; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.74 a 0.87; I² = 15%; p < 0.001) Esta diferencia se mantuvo también al analizar en forma separada los estudios que evaluaron la mortalidad estimada en uno y dos años. En el único ensayo en el cual se evaluó la mortalidad de causa cardiovascular, los resultados fueron similares a los observados para la letalidad por todas las causas (riesgo ajustado: 0.80; IC 95%: 0.61 a 1.04)

La metformina también se asoció con una reducción en la mortalidad general en los dos ensayos en los que se indicó como monoterapia, así como en los protocolos en los que se investigó de forma específica su administración en tratamientos combinados.

Se destaca que en dos estudios se analizó el uso de metformina en individuos con disminución de la FEVI; en uno de los protocolos no se describió incremento de la mortalidad en el subgrupo de participantes con una FEVI inferior al 30% (riesgo ajustado: 0.91; IC 95%: 0.72 a 1.14; p = 0.8). Del mismo modo, en un análisis realizado en individuos con insuficiencia cardíaca avanzada (FEVI menor de 40%), la terapia con metformina se correlacionó con una mejora no significativa de la supervivencia (riesgo ajustado: 0.63; IC 95%: 0.21 a 1.89; p = 0.40).

En otro orden, con la excepción de dos estudios realizados a partir de bases administrativas de datos, todos los protocolos incluyeron un ajuste estadístico en función de las alteraciones de la función renal. El tratamiento con metformina se utilizó en pacientes con distintos niveles de función renal, pero sólo en dos trabajos se efectuó un análisis específico del subgrupo de enfermos con disfunción renal. En uno de ellos, no se reconocieron diferencias en la mortalidad por todas las causas cuando se comparó a los sujetos con creatininemia superior a 133 µmol/l, en relación con los individuos con niveles por encima de ese umbral (p = 0.3), con resultados similares para las tasas de hospitalización. No obstante, se advirtió una tendencia a una reducción de la tasa de internaciones por insuficiencia cardíaca entre los participantes tratados con metformina, los cuales presentaban una creatininemia por debajo de 133 µmol/l. En otro estudio se informó una tendencia no significativa a la mejoría en individuos tratados con metformina que presentaban un filtrado glomerular inferior a 60 ml/min. Asimismo, el tratamiento no se asoció con un aumento de la mortalidad.

En comparación con otras terapias, la administración de metformina se relacionó con una disminución estadísticamente significativa de las tasas de hospitalización. Los resultados fueron similares en el análisis de los datos de los dos ensayos en los que se evaluaron las internaciones atribuidas a insuficiencia cardíaca.

La incidencia de acidosis láctica fue baja en los tres ensayos en los que se investigó este criterio de valoración. No se verificaron diferencias de significación estadística entre el uso de metformina y otros esquemas de tratamiento.

Discusión

De acuerdo con la información reunida en esta revisión sistemática, la tasa de mortalidad de los individuos diabéticos con insuficiencia cardíaca fue del 27% para un período de dos años. Para seguimientos a mayor plazo, el índice de mortalidad alcanzó el 37%, con duplicación de las tasas de hospitalización. En este análisis, la administración de metformina se correlacionó con una mejora en los resultados clínicos cuando se la comparó con el uso de otros fármacos; de este modo, la metformina es al menos tan segura como los restantes tratamientos en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Se describió una disminución significativa de la mortalidad por todas las causas, en asociación con leves descensos de los índices de hospitalización general y atribuida a insuficiencia cardíaca. Asimismo, la terapia con metformina no se vinculó con riesgo de acidosis láctica.

Se agrega que el 10% de los participantes tratados con metformina en los protocolos incluidos en la revisión presentaba alteración de la función renal de grado moderado a grave. En este subgrupo de enfermos, la terapia con metformina se asoció con una reducción de la mortalidad del 19%, que no alcanzó niveles de significación estadística como probable consecuencia del pequeño tamaño de la muestra.

Todos los datos disponibles sobre el uso de metformina en pacientes con insuficiencia cardíaca han sido reunidos a partir de estudios de observación. No obstante, en protocolos de investigación con animales, este fármaco se ha vinculado con optimización de la función cardíaca por medio de la reducción de la apoptosis de los cardiomiocitos inducida por estrés oxidativo. En esos modelos, se ha señalado además que la metformina disminuye la resistencia a la insulina y la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo, con mejora de la estructura y la función del corazón en roedores con isquemia cardíaca. En experiencias con animales, la metformina se ha vinculado con menor remodelado ventricular, incremento de la eficiencia mecánica y optimización de los índices sistólicos y diastólicos. No se ha definido si estos mecanismos se producen también en los seres humanos.

Conclusiones

Existe una elevada prevalencia de diabetes entre los pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, los sujetos con insuficiencia cardíaca son en general excluidos de los estudios controlados y aleatorizados que comparan a la terapia con metformina con otros tratamientos farmacológicos. En función de los datos disponibles, se postula que la metformina es una alternativa segura para el control de la glucemia en los individuos con diabetes e insuficiencia cardíaca.