Introducción

La diabetes es un problema de salud de escala mundial; la proporción de pacientes con diabetes tipo 2 se ha incrementado a corto plazo, en especial en Asia. Se ha demostrado que el control intensificado de la glucemia a partir del diagnóstico se asocia con una reducción significativa del riesgo de eventos coronarios, así como de la probabilidad de complicaciones microvasculares. Como consecuencia, en distintas normativas se recomienda la incorporación precoz de la terapia con insulina basal en los individuos que no alcanzan los objetivos de hemoglobina glucosilada (HbA_1c). Si bien la adición de otro hipoglucemiante oral (HGO) podría considerarse como alternativa, suele no resultar más eficaz que la insulina y se vincula con mayores costos.

En este sentido, la insulina glargina (IG) es un análogo insulínico de acción prolongada, que permite lograr la meta de HbA_1c con menor riesgo de hipoglucemia cuando se incorpora en una única dosis diaria a la terapia con HGO. No obstante, no se ha definido si la terapia combinada con IG e HGO es eficaz y segura para la reducción de la glucemia en ayunas y de los valores de HbA_1c en pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento crónico. La falta de datos congruentes se ha atribuido a diversas dificultades metodológicas en los estudios disponibles. En este sentido, se llevó a cabo un ensayo comparativo de los HGO más indicados en el marco de la adición de IG en sujetos con diabetes tipo 2 no controlada, incluso con dosis submáximas de metformina y sulfonilureas.

Pacientes y métodos

Este estudio de diseño abierto, aleatorizado y controlado se realizó en 5 centros de Corea durante 28 semanas, con una primera etapa de pesquisa de 4 semanas y un período de tratamiento de 24 semanas. Se incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 con inapropiado control metabólico pese al uso de dosis casi máximas de HGO. Tras su evaluación en la primera fase, los enfermos fueron divididos de modo aleatorio para recibir durante la fase de tratamiento ya sea un esquema con IG y dosis fijas de glimepirida (4 mg diarios), metformina (1 500 mg diarios) o ambos HGO. La IG se indicó en una única aplicación diaria por la mañana, con una dosis inicial de 0.2 U/kg, con titulación hasta alcanzar una meta de glucemia en ayunas de 5.0 a 7.2 mmol/l (90 a 130 mg/dl).

Participaron individuos con diabetes tipo 2 de al menos 6 meses de evolución, de entre 18 y 80 años de edad, un índice de masa corporal de hasta 30 kg/m², niveles de HbA_1c entre 7.0% y 11.0% pese al uso de dosis estables de sulfonilureas y metformina y una determinación de péptido C sérico superior a 0.99 ng/ml. Se excluyeron los sujetos con diabetes tipo 1, uso previo de insulina, niveles anormales de transaminasas o creatininemia, embarazo, lactancia, utilización reciente de corticoides sistémicos o imposibilidad de efectuar automonitorización de la glucemia (AMG).

El criterio principal de valoración de la eficacia consistió en la comparación del control metabólico, cuantificado mediante la HbA_1c, para los distintos esquemas de tratamiento. Los criterios secundarios fueron la incidencia de hipoglucemia sintomática, el porcentaje de pacientes que alcanzaban niveles de HbA_1c inferiores a 7.0% o 7.5% y las variaciones en la glucemia en ayunas, el peso corporal y los lípidos séricos. La seguridad de la terapia se definió a partir de los eventos adversos, la hipoglucemia, el peso corporal, el examen físico, los signos vitales y los parámetros de laboratorio.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas en un modelo por intención de tratar.

Resultados

Los participantes fueron divididos en forma aleatoria para recibir IG y metformina (n = 33), IG y glimepirida (n = 34) o IG y ambos HGO (n = 32). No se reconocieron diferencias estadísticamente significativas en las características clínicas y bioquímicas de los diferentes grupos.

De acuerdo con los investigadores, después de 24 semanas de tratamiento, los niveles de HbA_1c se redujeron con los tres protocolos terapéuticos. Se destaca que la optimización de la concentración de HbA_1c fue significativamente superior en el grupo de tratamiento con glimepirida, metformina e IG, en comparación tanto con los pacientes que utilizaron IG y metformina (diferencia de variación de la HbA_1c: 0.49%; intervalo de confianza [IC] de 95%: 0.16% a 0.82%; p = 0.005) o IG y glimepirida (diferencia: 0.59%; IC 95%: 0.13% a 1.05%; p = 0.012). La proporción de individuos con niveles de HbA_1c inferiores a 6.5% no varió entre los distintos subgrupos; sin embargo, el porcentaje de enfermos que alcanzaron una meta de HbA_1c por debajo de 7.5% fue significativamente mayor en el grupo de terapia triple, en comparación con el grupo de tratamiento con IG y metformina (75.0% contra 43.8%, en ese orden; p = 0.0109). Se agrega que la glucemia en ayunas mejoró en los tres grupos, con un promedio de disminución que resultó similar para todos los tratamientos (p = 0.1607).

Asimismo, la incidencia de eventos adversos fue semejante en los tres grupos, sin casos de abandono del protocolo relacionados con el tratamiento. Se informaron cinco episodios de eventos adversos graves, pero ninguno de ellos se consideró relacionado con la terapia indicada. El riesgo de hipoglucemia fue similar para las tres opciones de tratamiento y no se registraron diferencias entre los grupos en términos en la incidencia de alteraciones en los parámetros de laboratorio, los cambios en el peso corporal y las variaciones en el perfil de lípidos y la presión arterial.

En otro orden, aunque la dosis inicial de insulina era similar en los tres grupos, las variaciones en la dosificación difirieron de modo sustancial, con un aumento significativamente menor en la cohorte de tratamiento con IG, metformina y glimepirida, en comparación con los grupos en los que se indicó un único HGO.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos después de 24 semanas de tratamiento, la combinación de metformina, glimepirida e IG se asoció con una mejora significativa del control de la glucemia en pacientes con inadecuada respuesta al uso de dosis submáximas de HGO. Estos beneficios no se relacionaron con mayores índices de hipoglucemia o incremento ponderal, por lo cual el agregado de IG a la terapia combinada con metformina y glimepirida parece una estrategia eficaz para lograr el control de la glucemia en sujetos con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados.

En las recomendaciones vigentes se propone la incorporación precoz de insulina en los pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan las metas de tratamiento. La adición de IG a la monoterapia con glimepirida o metformina es una modalidad eficaz para este objetivo. En el presente ensayo, se planteó la hipótesis de que la incorporación de IG a la terapia de pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada pese al uso de dosis submáximas de HGO podría inducir una mejora en los valores de HbA_1c y un mayor descenso de la dosis de insulina, con el consiguiente incremento del riesgo de hipoglucemia y un mayor aumento ponderal. Sin embargo, el riesgo de estos eventos adversos no fue significativamente diferente en los distintos grupos. Aunque se desconocen los mecanismos involucrados en esta falta de diferencias, se postula que la terapia combinada con metformina, glimepirida e IG podría vincularse con una reducción de la dosis de insulina y menor probabilidad de aparición de hipoglucemia.

Asimismo, se advirtió que la proporción de participantes que lograba metas de HbA_1c inferiores a 7.0% a lo largo del seguimiento era similar en todos los grupos. La mayor parte de las normativas de práctica clínica han propuesto alcanzar niveles de glucemia próximos a la normalidad para evitar las complicaciones vasculares de la enfermedad, así como metas de HbA_1c de hasta 7.0% en los pacientes con diabetes tipo 2 sin complicaciones o hipoglucemia grave. No obstante, en recientes estudios clínicos con gran cantidad de participantes no se han demostrado beneficios cardiovasculares a pesar del control intensificado de la glucemia en estos pacientes. Por lo tanto, se postula que el objetivo de glucemia en estos individuos debe personalizarse en función de parámetros como la edad, el estadio de la enfermedad (duración, presencia de complicaciones macrovasculares o microvasculares) y la tendencia a la aparición de hipoglucemia. Los participantes del presente ensayo se caracterizaron por un media de evolución de la diabetes de 12 años y, en la mayor parte de los casos, lograron niveles de HbA_1c de hasta un 7.5% con la combinación de metformina, glimepirida e IG.

Conclusiones

Se destaca que este análisis constituye el único protocolo que ha permitido evaluar la combinación óptima de HGO para la incorporación de IG a la terapia de pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzaban las metas de tratamiento a pesar de la indicación de dosis submáximas de metformina y glimepirida. Este régimen de tratamiento se correlacionó con la optimización del control de la glucemia, sin un incremento diferencial del riesgo de aumento de peso.