Introducción

La cantidad de sujetos de edad avanzada con diabetes tipo 2 es cada vez mayor, como consecuencia del crecimiento de la población senil y de la mayor frecuencia de la enfermedad, en relación con la edad. Según un estudio, el 20% de los sujetos de 75 años o más presenta diabetes tipo 2. La morbilidad y la mortalidad asociadas con la diabetes también son más altas en este grupo; estos enfermos tienen, con mayor frecuencia, trastornos cognitivos y complicaciones macrovasculares y microvasculares, como por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva y compromiso renal (CR).

La diabetes tipo 2 es la causa más importante de daño renal; la nefropatía diabética origina un tercio de los casos de enfermedad renal en estadio terminal, con necesidad de diálisis. Cabe recordar que la función renal se deteriora con la edad avanzada. Se considera que entre el 25% y el 40% de los pacientes con diabetes presentarán CR.

El tratamiento de los enfermos con estas características representa un verdadero desafío clínico; estos pacientes a menudo requieren múltiples fármacos, un fenómeno que incrementa considerablemente el riesgo de interacciones farmacológicas. Por su parte, el metabolismo de numerosas drogas hipoglucemiantes se modifica con la edad y en presencia de nefropatía; el riesgo de hipoglucemia es particularmente alto en estos enfermos y, en particular, en aquellos tratados con insulina o agentes que inducen la secreción de insulina. Además, los episodios de hipoglucemia se asocian con consecuencias clínicas más importantes, en parte por la menor percepción de los síntomas. La enfermedad renal también produce una mayor incidencia de hipoglucemia, como consecuencia de la menor gluconeogénesis renal. En un estudio, la incidencia de hipoglucemia (glucemia < 70 mg/dl) fue de 10.72 eventos por cada 100 pacientes/meses en los sujetos diabéticos con nefropatía, en comparación con 5.33 eventos por cada 100 pacientes/meses entre los enfermos sin CR.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP)-4, por ejemplo vildagliptin, se asocian con aumentos de las incretinas: péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y, por lo tanto, con mejora de la sensibilidad y de la respuesta de las células alfa y beta del páncreas a la glucosa. Los inhibidores de la DPP-4 modulan la secreción de insulina y glucagón y mejoran la glucemia en ayunas y posprandial, con un riesgo bajo de hipoglucemia. En diversos estudios, los índices de hipoglucemia han sido similares en el grupo placebo y en los enfermos tratados con vildagliptin, incluso en los pacientes de edad avanzada, los sujetos con CR y los enfermos medicados con insulina. En el presente estudio, los autores analizaron los efectos de vildagliptin en pacientes de 75 años o más con CR moderado a grave.

Pacientes y métodos

El presente análisis post hoc utilizó los datos de un estudio previo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con vildagliptin, en dosis de 50 mg/día, respecto de placebo, en 515 enfermos con diabetes tipo 2 y CR moderado (n = 294) o grave (n = 221). Fue requisito que los pacientes tuvieran entre 18 y 85 años, índice de masa corporal (IMC) de 18 a 42 kg/m², niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) de 6.5% a 10% y diabetes tipo 2 sin tratamiento o con terapia con sulfonilureas, inhibidores de la alfa glucosidasa, tiazolidindionas, insulina, meglitinida o una combinación de estos agentes. Luego de dos semanas de recibir a simple ciego placebo, los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con 50 mg diarios de vildagliptin (n = 289) o placebo (n = 226). Para el presente estudio, sin embargo, sólo se consideraron los pacientes de 75 años o más (n = 105) con CR moderado a grave, es decir, con un índice de filtrado glomerular (IFG) ≥ 30 a < 50 ml/min/m² y < 30 ml/min/m², respectivamente, estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease. Los episodios de hipoglucemia se definieron en presencia de síntomas sugestivos, con confirmación bioquímica (glucemia monitorizada por los enfermos < 3.1 mmol/l); los episodios de hipoglucemia grave fueron aquellos que motivaron la asistencia por terceros. Se consideraron, además, los efectos adversos.

Los cambios promedio ajustados (CPA) en los niveles de la HbA_1c, la glucemia en ayunas y el peso corporal, desde el inicio hasta el final del estudio (mediante la aplicación del método de arrastre de la última observación (last observation carried forward) se compararon con modelos ANCOVA. Los índices de respuesta (porcentaje de pacientes con reducción de los valores de HbA_1c a menos del 7.5%) se compararon con pruebas de Fisher.

Resultados

Cincuenta enfermos tratados con vildagliptin, en dosis de 50 mg/día, y 50 pacientes asignados a placebo integraron la población de análisis para el presente trabajo. Los enfermos, con CR moderado a grave, tenían 78.1 años en promedio y un IFG promedio de 35.3 ml/min/1.73 m². Alrededor de un tercio de los pacientes de 75 años o más tenía CR grave, en tanto que los dos tercios restantes presentaban CR moderado. Los sujetos tuvieron niveles promedio basales de HbA_1c del 7.8%, glucemia promedio en ayunas de 8.5 mmol/l e IMC de 30.5 kg/m² en promedio. Aproximadamente el 55%, 25% y 13% de los enfermos recibían insulina, monoterapia con agentes hipoglucemiantes o tratamiento farmacológico combinado, respectivamente. La diabetes llevaba 16.2 años de evolución en promedio; en los dos tercios de los pacientes, la enfermedad tenía 10 años o más de evolución. El 96.2% de los enfermos presentaba hipertensión arterial y el 68.6% tenía dislipidemias. El 53.3% de los participantes tenía riesgo cardiovascular alto, es decir, antecedentes de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares. El 84.8% de los enfermos recibía otros fármacos, especialmente agentes antihipertensivos o hipolipemiantes. Las características demográficas y clínicas basales fueron semejantes en los pacientes tratados con vildagliptin y en los sujetos asignados a placebo.

El tratamiento con vildagliptin, agregado a la terapia hipoglucemiante de base, se asoció con CPA en los niveles de HbA_1c, respecto de los valores de inicio, de -1.0% ± 0.2% en la semana 24, en comparación con -0.2% ± 0.2% en el grupo placebo. Por lo tanto se registró una diferencia significativa entre los grupos de -0.8% ± 0.2% (p < 0.001). El porcentaje de enfermos tratados con vildagliptin (con niveles basales de HbA_1c > 7.5%) que logró valores ≤ 7.5% fue del 51.9%, en comparación con el 26.3% en el grupo placebo. La glucemia en ayunas también se redujo considerablemente en los pacientes asignados a vildagliptin, con un CPA de -1.1 ± 0.6 mmol/l (valores basales de 8.9 ± 0.5 mmol/l). Sin embargo, la diferencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa (-0.9 ± 0.5 mmol/l; p = 0.088).

En los enfermos asignados a vildagliptin, el peso corporal se mantuvo estable; el CPA fue de 0.4 ± 0.7 kg (valores de inicio de 81.1 ± 2.0 kg), en comparación con -1.0 ± 0.7 kg en el grupo placebo, para valores basales de 79.8 ± 1.9 kg (p = 0.015 respecto del grupo tratado con vildagliptin).

La eficacia pronunciada de vildagliptin no se verificó a expensas de un mayor riesgo de hipoglucemia. El índice de episodios de hipoglucemia fue de 0.49 por paciente/año en el grupo de tratamiento activo y de 0.96 por paciente/año en el grupo control (p = 0.970). Cinco enfermos tratados con vildagliptin presentaron 11 episodios de hipoglucemia, en comparación con 4 pacientes y 23 eventos en el grupo placebo. La hipoglucemia grave fue infrecuente en los dos grupos.

El perfil global de efectos adversos en los enfermos de edad avanzada con CR moderado o grave fue similar en ambos grupos. Los índices de efectos adversos fueron del 58% y el 72.7% en los enfermos asignados a vildagliptin y placebo, respectivamente. En el mismo orden, los índices de interrupciones prematuras del protocolo por efectos adversos fueron del 4% y el 9.1%, en tanto que la frecuencia de efectos adversos graves fue similar en los dos grupos (14% y 16.4%, respectivamente). Ningún paciente tratado con vildagliptin falleció, mientras que se produjeron tres decesos entre los enfermos asignados a placebo. Cuando se consideraron los efectos adversos por sistemas orgánicos (system organ classes) se registraron menos trastornos cardíacos entre los enfermos asignados a vildagliptin (4% en comparación con 18.2% en el grupo placebo); el mismo patrón se observó para los efectos adversos gastrointestinales (8% y 20%, en igual orden). La incidencia del resto de los efectos adversos fue semejante en los dos grupos.

Los efectos adversos más frecuentes fueron los edemas (12% y 16.4% en los grupos de tratamiento activo y control, respectivamente), la rinofaringitis (12% y 7.3%, en el mismo orden) y los mareos (4% y 14.5%, respectivamente). La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada. En el transcurso de las 24 semanas de terapia con vildagliptin, la función renal no se deterioró (cambio en el IFG, respecto del valor basal, de -0.1 y 2 ml/min/1.73 m² en el grupo placebo).

Discusión

En el presente subanálisis se evaluó la eficacia y la tolerabilidad de vildagliptin en una población particularmente vulnerable de enfermos de edad avanzada (75 años o más), con diabetes tipo 2 y CR moderado a grave. A pesar de la elevada eficacia, el tratamiento con vildagliptin no aumentó el riesgo de hipoglucemia, una complicación con consecuencias especialmente adversas en estos sujetos.

El descenso de los niveles de HbA_1c (del 1%, respecto de los valores basales del 7.8% en promedio) fue similar al referido en estudios previos en pacientes de igual edad, pero con función renal normal o sólo levemente reducida. Más del 50% de los enfermos asignados a vildagliptin alcanzó los valores deseados de HbA_1c, del 7.5% o más bajos.

La hipoglucemia es uno de los principales obstáculos para lograr el control adecuado de la glucemia; el problema es aun mayor en los enfermos seniles, con riesgo alto de presentar caídas, fracturas y complicaciones cardiovasculares, en asociación con la hipoglucemia grave.

Los beneficios observados con vildagliptin serían atribuibles al incremento de las concentraciones de glucagón, inducido por el GIP, cuando la glucemia cae por debajo de los niveles de normalidad. La terapia con vildagliptin se toleró bien; no se refirieron efectos adversos inesperados. Debido a que la edad promedio de los enfermos evaluados en la presente ocasión fue de 78.1 años y dado que el paciente de más edad tuvo 85 años, los resultados podrían no ser aplicables a los sujetos de más de 85 años.

Conclusión

Los resultados del presente análisis post hoc confirmaron la eficacia y la seguridad del tratamiento con vildagliptin en enfermos con diabetes tipo 2, de 75 años o más, con CR moderado a grave.