Introducción

La constipación es una alteración gastrointestinal frecuente, generalmente crónica, que tiene una repercusión negativa significativa sobre la calidad de vida relacionada con la salud. El diagnóstico suele ser clínico. La prevalencia varía más de acuerdo con la definición que con la geografía, aunque se calcula entre un 10% y un 15% en países desarrollados. Se cree que la mayoría de los pacientes con constipación crónica tienen tránsito lento. Sin embargo, aún no se ha demostrado que exista una relación entre los síntomas de la constipación y el tiempo del tránsito colónico (TTC).

La prucaloprida es un agonista selectivo del receptor 4 de 5-hidroxitriptamina de alta afinidad. Su elevada afinidad y selectividad diferencia a este fármaco de otros agentes de la misma clase y reduce la posibilidad de generar efectos adversos. Ciertos ensayos clínicos en fase III han demostrado que la prucaloprida es eficaz en mejorar la frecuencia de evacuación y en reducir los síntomas abdominales asociados con la constipación. La sustancia ha sido aprobada en la Unión Europea para el tratamiento de mujeres con constipación crónica que no responden al tratamiento con laxantes.

Hasta el momento no se ha podido comprobar un efecto directo de la prucaloprida sobre el TTC en pacientes con constipación crónica; los resultados obtenidos en estudios en fase II han sido contradictorios. Por lo tanto, se decidió llevar a cabo un estudio con el fin de evaluar los efectos de la prucaloprida sobre el TTC, además de determinar si existe relación entre el TTC y los síntomas de la constipación.

Métodos

A los fines del estudio, se llevó a cabo un análisis integrado de la información proveniente de tres ensayos en fase II, aleatorizados y controlados con placebo. El criterio principal de inclusión en los ensayos fue la presencia de constipación crónica, definida con un número de dos o menos de dos movimientos intestinales espontáneos y completos (MIEC) por semana, sumado a los siguientes síntomas: esfuerzo para defecar, sensación de evacuación incompleta, o heces duras en el 25% o más de las defecaciones. El criterio principal de exclusión fue la presencia de constipación secundaria.

Cada ensayo contó con un período de preinclusión de 4 semanas, luego del cual los pacientes recibieron placebo o prucaloprida una vez por día, por 4 semanas en dos de los estudios y por 12 semanas en el tercero. El objetivo de los ensayos fue evaluar el TTC, el número de MIEC por semana, la consistencia de las heces y la gravedad de los síntomas. El TTC fue medido en dos ocasiones: a nivel basal (antes de la administración de la primera dosis) y al finalizar el tratamiento. Asimismo, los pacientes debían llevar un registro diario de sus síntomas. No se permitió el uso de laxantes, salvo por bisacodil como medicación de rescate en caso de ausencia de defecación por al menos tres días consecutivos.

La medición del TTC se llevó a cabo utilizando una versión modificada del método de Metcalf, el cual utiliza cápsulas que contienen marcadores radioopacos que son luego detectados mediante rayos X. De acuerdo con los resultados de la medición, los pacientes con un TTC de 48 horas o menos fueron considerados con tránsito colónico normal, mientras que aquellos con un TTC de más de 48 horas fueron considerados con tránsito colónico lento. En cuanto a la respuesta al tratamiento, se consideró que respondía todo paciente con un promedio de tres o más MIEC por semana durante todo el período de tratamiento a doble ciego.

Resultados

El 43% de los participantes que completaron los tres estudios en fase II (un total de 280 pacientes) fueron elegidos para ser incluidos en el presente estudio. De los 280 pacientes, 112 integraban el grupo placebo, 98 formaban parte del grupo que recibió una dosis de 2 mg/día de prucaloprida, y los 70 restantes integraban el grupo tratado con una dosis de 4 mg/día del fármaco. Del total, la edad promedio fue de 43 años, la duración promedio de la constipación era de 19 años, y el 93% eran mujeres.

De acuerdo con los resultados del estudio, el TTC promedio basal de todos los grupos era de 66 horas, aproximadamente. El 70% de los pacientes contaban con un TTC basal lento o muy lento; esta proporción era similar en todos los grupos. Al finalizar el tratamiento, el TTC se redujo significativamente en los grupos que recibieron prucaloprida: 12 horas (intervalo de confianza [IC] 95%: -18.9 a -5.1; p < 0.001) en el grupo tratado con dosis de 2 mg del agente y 13.9 horas (IC 95%: -20.5 a -7.4; p < 0.001) en el que recibía 4 mg, mientras que en el grupo placebo se produjo un incremento de 0.5 horas (IC 95%: -4.5 a 5.5; p < 0.005). En el subgrupo con TTC basal lento o muy lento, se observaron reducciones más importantes: 23.4 horas (IC 95%: -31.2 a -15.6; p < 0.001) y 20.4 horas (IC 95%: -27.5 a -13.3; p < 0.001) para los grupos tratados con 2 mg y 4 mg de la sustancia en estudio, respectivamente, comparado con una reducción de 5 horas (IC 95%: -10.7 a 0.64; p < 0.05) observada en el grupo placebo.

Por su parte, la proporción de pacientes que respondieron fue significativamente más alta en los grupos que recibieron la medicación (42% en los tratados con 2 mg y 44% en los tratados con 4 mg), en comparación con el grupo placebo (21%). El TTC promedio en todos los grupos al finalizar el estudio fue de 43 horas para los que respondieron y de 61 horas para quienes no lo hicieron. La relación entre el TTC y la respuesta al tratamiento se mantuvo presente independientemente del grupo considerado. No obstante, el TTC fue numéricamente más corto en los pacientes que recibieron prucaloprida que en los que recibieron placebo. Al finalizar el tratamiento, la proporción de participantes con TTC normal era del 39% en el grupo placebo, del 56% en el grupo tratado con dosis de 2 mg/día del fármaco en estudio y del 61% en el tratado con dosis de 4 mg/día.

Al concluir el tratamiento, en comparación con los pacientes con TTC normal, una mayor proporción de pacientes con TTC lento o muy lento informaron los siguientes síntomas como graves o muy graves: distensión abdominal/flatulencias, esfuerzo para defecar, evacuación incompleta e intentos improductivos de defecación. Una relación similar, aunque menos pronunciada, también fue observada para el caso de dolor abdominal/cólicos.

Por último, se obtuvo una correlación entre la consistencia de las heces y el TTC. El incremento de 1 punto en la escala utilizada para evaluar consistencia (es decir, heces más duras) se correlacionó con un incremento de 18 horas en el TTC. En pacientes con TTC normal, la consistencia de las heces mejoró luego del tratamiento con prucaloprida, comparado con placebo. En este subgrupo, la proporción de movimientos intestinales con heces de consistencia normal fue alrededor de un 20% más alta en aquellos pacientes tratados con prucaloprida, comparado con los que recibieron placebo, mientras que la proporción de movimientos intestinales con heces duras o muy duras fue alrededor de un 20% más baja. En cambio, en los pacientes con TTC lento o muy lento al final del tratamiento, la consistencia de las heces en la última semana fue similar en todos los grupos.

Discusión

El presente trabajo ha demostrado que existe una correlación entre el TTC, la gravedad de los síntomas abdominales, la consistencia de las heces y la frecuencia de los movimientos intestinales. También, se ha demostrado que el TTC puede acelerarse en algunos casos mediante el tratamiento con dosis de 2 mg/día de prucaloprida. Los pacientes que respondieron al tratamiento obtuvieron una mayor reducción del TTC que aquellos que no lo hicieron en los tres grupos. Asimismo, una proporción más elevada de pacientes tratados con el fármaco en estudio sí respondieron, en comparación con los que recibieron placebo.

Hasta el momento en que se realizó la presente investigación, se contaba con poca información acerca de la asociación entre el TTC y los síntomas de la constipación. Un estudio previo logró identificar una relación entre la consistencia de las heces y la gravedad de la sintomatología. Otro estudio indicó que el incremento del TTC en pacientes sanos da como resultado heces más duras, lo que sugiere una relación entre el incremento del TTC y un mayor esfuerzo para defecar, lo que fue comprobado en este trabajo.

El presente estudio brinda el primer indicio de correlación entre un TTC lento idiopático y la gravedad de los síntomas. Estudios previos han demostrado que la constipación inducida por loperamida (que enlentece el tránsito colónico) en voluntarios sanos induce distención abdominal y dolor colónico, lo cual coincide con el concepto de que los síntomas de la constipación tienen relación con el tránsito lento. Para explicar esta relación, los autores sugieren que el TTC lento disminuiría el volumen del contenido intestinal que llega al recto, lo que generaría la dificultad en la evacuación y los síntomas asociados. Si esta hipótesis es correcta, una terapia orientada a reducir el TTC podría tener un efecto directo sobre el alivio de los síntomas en pacientes con TTC lento. A su vez, la relación entre el tránsito lento y la presencia de heces duras puede tener que ver con el incremento en la reabsorción de agua durante el tiempo prolongado en que permanecen las heces en el intestino. Por lo tanto, se sugiere que la reducción en el TTC que induce la prucaloprida podría ser el mecanismo responsable de generar heces más blandas, con la consiguiente disminución de la sintomatología.

Conclusiones

Los autores destacan que este es el primer estudio en demostrar una clara asociación entre el incremento del TTC y la gravedad de los síntomas de la constipación. En coincidencia con lo informado en estudios previos, los pacientes con TTC basal lento o muy lento tratados con prucaloprida obtuvieron una mayor probabilidad de retomar un TTC normal al final del estudio, en comparación con los que recibieron placebo. En estos pacientes se observó un TTC más acelerado y una menor proporción de heces duras durante el curso del tratamiento, lo que avala la eficacia de la prucaloprida en el alivio de los síntomas de pacientes con constipación crónica.