Introducción

La prevalencia estimada de pirosis en las embarazadas es de 30% a 50%. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) representan la terapia de primera línea para el reflujo gastroesofágico (RGE) y la enfermedad péptica ulcerosa.

En las embarazadas, el RGE obedece a múltiples factores, entre los cuales se destaca la disminución de la presión en el esfínter esofágico inferior, en asociación con los niveles séricos crecientes de progesterona. En estas pacientes, las medidas generales constituyen el abordaje terapéutico de primera línea; en las enfermas con síntomas refractarios pueden utilizarse antagonistas de los receptores tipo 2 de la histamina (anti-H₂) u omeprazol. Si bien el omeprazol atraviesa la placenta, los estudios en ratas y conejos no revelaron mayor riesgo de malformaciones congénitas, en asociación con la terapia con omeprazol. Asimismo, numerosos trabajos sugirieron que el omeprazol es seguro en las embarazadas; la información para el lansoprazol, en cambio, es mucho más limitada, y no se dispone de ningún estudio para el pantoprazol. El objetivo principal del presente ensayo fue determinar los índices de malformaciones congénitas mayores, luego de la exposición a estos tres IBP durante la gestación, respecto de un grupo control no expuesto a teratógenos.

Pacientes y métodos

El estudio prospectivo multicéntrico y controlado abarcó a un grupo de embarazadas, para quienes sus médicos contactaron a uno de los ocho Teratology Information Services (TIS), solicitando información acerca de los posibles efectos teratogénicos de la exposición gestacional al omeprazol, lansoprazol o pantoprazol, entre 1992 y 2001. Los 8 TIS se localizan en Israel, Alemania, Holanda, Países Bajos, Italia, Francia, Grecia y Finlandia.

Los grupos con exposición a los tres IBP se compararon con un grupo control de la European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Mediante cuestionarios estructurados se recogieron las variables de evolución obstétrica; también se tuvieron en cuenta las características demográficas maternas, los antecedentes clínicos y obstétricos, las exposiciones farmacológicas (dosis, duración y momento del tratamiento durante la gestación) y otras exposiciones. Las participantes fueron controladas luego del parto, de modo tal de obtener información acerca de la edad gestacional al momento del nacimiento, el peso del recién nacido y la presencia de anomalías congénitas. Por lo general, el seguimiento se realizó en el período neonatal.

El criterio principal de valoración fue la incidencia de malformaciones congénitas mayores, es decir aquellas que se asocian con consecuencias clínicas o cosméticas importantes y las que requieren corrección quirúrgica. Los índices de nacidos vivos, nacidos muertos, abortos, interrupciones de la gestación, embarazo ectópico, prematuridad (parto en la semana 37 o antes), la edad gestacional al momento del parto y el peso al nacer fueron criterios secundarios de valoración.

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de Chi al cuadrado, de Fisher o de Mann-Whitney, según el caso. Los riesgos relativos (RR) se calcularon con programas computarizados.

Resultados

Un total de 410 pacientes con antecedentes de exposición al omeprazol (n = 295), lansoprazol (n = 62) y pantoprazol (n = 53) fueron seguidas en forma prospectiva por los 8 centros que participaron en la investigación.

La exposición farmacológica sucedió en el primer trimestre de la gestación en el 86.9%, 91.7% y 92.2% de las mujeres tratadas con omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, respectivamente. Las dosis promedio de estos tres agentes fueron de 20 mg, 30 mg y 40 mg, en el mismo orden. La mediana de la duración del tratamiento fue de 22 días (4 a 47 días) en las mujeres que recibieron omeprazol, 14 días (7 a 32 días) en las enfermas tratadas con lansoprazol y 14 días (7 a 23 días) en las pacientes expuestas al pantoprazol. Los IBP se indicaron especialmente en el contexto de la doble o triple terapia de erradicación de H. pylori, por enfermedad péptica ulcerosa o por esofagitis por reflujo.

El grupo control estuvo integrado por 868 embarazadas expuestas a agentes no teratogénicos, registradas en 7 de los 8 centros. Las mujeres expuestas al pantoprazol fueron más jóvenes (mediana de un año menos), en comparación con las participantes del grupo control. Las mujeres expuestas a cualquiera de los 3 IBP consultaron a una edad gestacional inferior, en comparación con el grupo de referencia. No se registraron diferencias entre los grupos en los antecedentes de abortos espontáneos o de interrupción programada de la gestación (IPG).

En comparación con el grupo control, se comprobaron índices más altos de IPG entre las mujeres expuestas a omeprazol y lansoprazol. Dos IPG en las mujeres tratadas con omeprazol, 1 IPG en una enferma expuesta al lansoprazol y 5 IPG en el grupo control fueron motivadas por la detección prenatal de malformaciones congénitas. No se registraron diferencias significativas en los índices de anomalías congénitas mayores entre cada uno de los tres grupos de exposición y los controles: RR de 0.95 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0.46 a 1.98) para el omeprazol; RR de 1.04 (IC 95%: 0.25 a 4.21) para el lansoprazol y RR de 0.55 (IC 95%: 0.08 a 3.95) para el pantoprazol. Tampoco se observaron diferencias cuando sólo se consideraron las exposiciones durante el primer trimestre de la gestación y cuando se excluyeron las anomalías genéticas, citogenéticas o infecciosas (RR de 1.17 y de 0.85 para el omeprazol y lansoprazol, respectivamente). No se registraron diferencias significativas entre las mujeres tratadas con IBP y los controles en la mediana de la edad gestacional al momento del nacimiento o en el índice de partos prematuros. En comparación con el grupo control, en el grupo de exposición al omeprazol se registró una reducción significativa de 60 g en la mediana del peso al momento del nacimiento. No se encontraron diferencias entre los grupos de exposición y los controles en la incidencia de abortos espontáneos, embarazos ectópicos y muerte intrauterina.

Discusión

El presente estudio prospectivo realizado en 410 embarazadas expuestas a tres IBP demostró índices de malformaciones congénitas similares a los registrados en los controles; por lo tanto, los IBP parecen seguros en términos teratogénicos.

La cantidad de enfermas analizadas en cada uno de los grupos de exposición a los IBP permitió detectar un incremento de 2.72 veces en el riesgo global de malformaciones congénitas mayores entre las 193 enfermas expuestas a omeprazol y aumentos de 4.75 veces y de 4.90 veces entre las 44 y 42 mujeres tratadas con lansoprazol y pantoprazol, respectivamente. Todas las estimaciones se hicieron con la consideración de un riesgo basal de anomalías congénitas de 3% en la población general. Los hallazgos coinciden con los de diversos trabajos previos que sugirieron la seguridad del omeprazol, durante el embarazo. Dado que el omeprazol es el IBP más estudiado en este contexto, debería ser el primer fármaco seleccionado para ser usado durante la gestación.

La forma en la que se obtuvo la información representa, sin duda, una limitación del presente trabajo; las muestras fueron pequeñas para estimar con precisión el posible riesgo asociado con la exposición a pantoprazol y lansoprazol, y fueron inadecuadas para detectar la aparición de malformaciones congénitas infrecuentes.

Conclusión

Los resultados del presente trabajo confirman que los IBP no se asocian con malformaciones congénitas mayores en los seres humanos, a pesar de que el estudio estuvo diseñado para detectar un incremento de 2.72 veces en el índice global de anomalías congénitas en relación con la exposición al omeprazol. Sin embargo, se requieren más estudios para confirmar la falta de asociaciones entre la exposición a los IBP, especialmente al lansoprazol y pantoprazol, y ciertos defectos congénitos específicos.