Introducción

La obesidad es un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares (ECV) y la diabetes tipo 2. No obstante, las alteraciones metabólicas que caracterizan a la obesidad no están presentes en todos estos individuos. Los pacientes con obesidad, pero metabólicamente sanos (OB-MS), representarían uno de los extremos del espectro de la obesidad; estos sujetos podrían no presentar mayor riesgo de ECV a corto plazo, si bien se postula que la probabilidad de estas afecciones y la mortalidad se incrementarían a largo plazo.

Asimismo, los pacientes con normopeso, pero metabólicamente enfermos (NP-ME), son individuos con peso conservado, que se caracterizan por anomalías metabólicas presentes en la obesidad. El fenotipo de NP-ME se vincula con incremento del riesgo de ECV y mortalidad global.

En estudios previos se ha señalado que la prevalencia de OB-MS varía en función del grupo étnico y sería más frecuente en sujetos afroamericanos no hispanos que en la población de raza blanca. En el presente estudio se propuso determinar el riesgo de diabetes y ECV en correlación con la presencia de OB-MS y NP-ME, así como la repercusión del sexo y el grupo étnico en estas asociaciones.

Pacientes y métodos

El San Antonio Heart Study (SAHS) fue un estudio poblacional de factores de riesgo para ECV y diabetes efectuado en los residentes de raza blanca no hispanos y en los estadounidenses descendientes de mexicanos (EDM). Tanto varones como las mujeres no embarazadas de ambos grupos étnicos, de entre 25 y 64 años, fueron elegidos en forma aleatoria a partir de la información de un censo poblacional para la participación en este protocolo. Se obtuvieron datos demográficos, antropométricos, farmacológicos y acerca del consumo de tabaco. Se cuantificó la presión arterial y se obtuvieron muestras para la determinación de parámetros de laboratorio (glucosa, lípidos, insulinemia) con cálculo asociado del índice HOMA-IR de resistencia a la insulina. Se estimó el índice de masa corporal (IMC) para definir obesidad, sobrepeso o peso normal.

Se consideraron como anomalías metabólicas a la presencia de aumento de la presión arterial (niveles de presión sistólica o diastólica de al menos 130 y 85 mm Hg, en ese orden, o uso de medicación antihipertensiva), el incremento de los valores de triglicéridos (no menos de 150 mg/dl), la elevación de la glucemia en ayunas (no menos de 100 mg/dl), la resistencia a la insulina (HOMA-IR > 5.13) y la disminución de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad ([HDLc] inferior a 40 mg/dl en varones o 50 mg/dl en mujeres). Se definió OB-MS en sujetos con obesidad y no más de una anomalía metabólica; se estableció NP-ME en individuos con normopeso y no menos de 2 alteraciones en el metabolismo.

La mediana de seguimiento se extendió por 7.4 años; en ese período, se evaluó la incidencia de diabetes y ECV (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, procedimientos de revascularización coronaria o mención a estas afecciones en el certificado de defunción). Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, incluida la aplicación de modelos de regresión logística, la comparación de la incidencia de diabetes y ECV en función del IMC y de los parámetros metabólicos. Se llevó a cabo, además, un análisis de la tasa de supervivencia libre de ECV.

Resultados

De los 4 202 participantes del estudio SAHS que no presentaban ECV o diabetes al comienzo del ensayo, se dispuso de información sobre la incidencia de estas afecciones en 3 700 y 2 814 casos, en ese orden.

Entre los 3 700 sujetos sin diabetes y ECV al inicio del seguimiento, tanto la edad como el sexo masculino y la etnia EDM se asociaron de forma independiente con la presencia de alteraciones metabólicas (p < 0.001 para todos los factores). Asimismo, la etnia EDM, la edad y el antecedente familiar de diabetes se correlacionaron de modo independiente con la obesidad (p < 0.001). Se reconoció el fenotipo NP-ME en el 12.8% de los individuos con normopeso y el fenotipo OB-MS en el 44.4% de los pacientes obesos. Tanto el NP-ME como la OB-MS se correlacionaron con un peor perfil metabólico (en términos de IMC, presión arterial, resistencia a la insulina, dislipidemia y alteraciones de la glucemia) y un mayor riesgo de ECV a 10 años, en comparación con los sujetos con normopeso y un perfil metabólico normal. Los individuos con NP-ME se caracterizaron por valores significativamente mayores de presión sistólica, triglicéridos y riesgo estimado de ECV en los próximos 10 años, en comparación con aquellos con OB-MS. Como contrapartida, en los participantes con OB-MS se describieron niveles significativamente menores de HDLc y valores superiores de circunferencia de cintura, insulinemia e índice HOMA-IR, en comparación con los pacientes con NP-ME.

La incidencia de diabetes y ECV durante el seguimiento se estimó en 9.3% (n = 262) y 3.4% (n = 137), en orden respectivo. En un modelo de análisis multivariado de regresión logística, el IMC se asoció con un riesgo significativamente mayor de ambas afecciones, aun tras el ajuste estadístico por la edad, el sexo y el grupo étnico. Asimismo, el IMC mantuvo su asociación estadísticamente significativa con los nuevos casos de diabetes después del ajuste estadístico por el antecedente familiar de la enfermedad y la glucemia en ayunas, por un lado, y con la incidencia de ECV tras el ajuste por el puntaje de Framingham, por el otro.

Se agrega que el riesgo de nuevos casos de diabetes se incrementó en forma escalonada en función de los aumentos del IMC en sujetos con anomalías metabólicas o sin ellas, pero sólo aquellos pacientes con alteraciones en el metabolismo se caracterizaron por una elevación significativa de la incidencia de ECV. Si bien algunos de los nuevos casos de diabetes podían justificarse por factores demográficos, el antecedente familiar de la enfermedad o la glucemia en ayunas, los fenotipos de OB-MS y NP-ME se correlacionaban con la incidencia de diabetes. Del mismo modo, los dos fenotipos se vinculaban con el riesgo de nuevos casos de ECV, incluso tras el ajuste por las variables demográficas o el tabaquismo. A pesar del sexo y el grupo étnico, tanto el fenotipo de OB-MS como de NP-ME se correlacionaban con una mayor probabilidad de diabetes y ECV. Estos resultados se mantuvieron a pesar de la exclusión de la resistencia a la insulina como criterios de alteración metabólica, tanto para la ECV como para la diabetes, en modelos ajustados por la edad, el sexo, el grupo étnico y otras variables.

Se dispuso de datos para una evaluación de la supervivencia libre de ECV para todos los pacientes, con excepción de 16 participantes. En ese modelo, los fenotipos de OB-MS, NP-ME y de obesidad con alteraciones metabólicas se vincularon con mayor probabilidad de ECV, en comparación con los individuos con peso y parámetros metabólicos normales. La supervivencia libre de ECV para los sujetos con NP-ME no difirió de la informada para los pacientes con OB-MS u obesidad con alteraciones metabólicas; el tiempo transcurrido hasta la aparición de un evento de ECV fue menor para los fenotipos de OB-MS y NP-ME, en relación con los individuos de peso y metabolismo normales, pese al ajuste por variables de confusión.

Discusión

El 12.8% de los participantes con normopeso del estudio SAHS presentaba un fenotipo de NP-ME, mientras que el 44.4% de los pacientes obesos se categorizaron como OB-MS. Ambos fenotipos se vincularon con un mayor riesgo de progresión a la diabetes y la ECV, en forma independiente del sexo y el grupo étnico. A diferencia de otros estudios anteriores, en los cuales el fenotipo OB-MS no había causado mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, en el presente análisis se informó que la obesidad con perfil metabólico normal no es una afección benigna, sino que se correlaciona con mayor riesgo de ECV y diabetes.

En función de los datos obtenidos, se afirma que el IMC es un factor de riesgo para la diabetes en forma independiente de la presencia o la ausencia de anomalías metabólicas. También se observó un incremento gradual del riesgo de ECV en sujetos con perfil metabólico normal, por lo cual se postula que la obesidad genera repercusiones en términos de anomalías metabólicas futuras en individuos con fenotipo de OB-MS. La relación entre la obesidad y las alteraciones del metabolismo constituye un continuum, en el cual el fenotipo OB-MS corresponde a la variante de menor riesgo. Se dispone de escasa información acerca de la estabilidad de esta forma clínica de obesidad, si bien se postula que este estado es sólo transitorio en una proporción relevante de pacientes. Por consiguiente, el enfoque del exceso de peso y de todas las alteraciones metabólicas parece importante en todos los individuos.

En sujetos con obesidad grave, el tejido adiposo se caracteriza por una mayor expresión de genes inflamatorios en el marco de la resistencia a la insulina. En estudios prospectivos se ha informado que, en comparación con los sujetos que reciben un tratamiento convencional, la mayor declinación del riesgo de ECV corresponde a los individuos con hiperinsulinemia que se someten a cirugía bariátrica. Aún no se ha definido si la disminución del riesgo cardiovascular en los pacientes tratados con esta cirugía se debe a una acción directa sobre la resistencia a la insulina o es mediada por las repercusiones sobre los factores convencionales de riesgo vascular.

La ausencia de un incremento gradual del riesgo de ECV en individuos con alteraciones metabólicas permite sospechar que los factores de riesgo vascular relacionados con la obesidad se encuentran ya presentes en individuos con un fenotipo de NP-ME, quienes constituyen el otro extremo del continuum de la obesidad. Estos sujetos tienden a una mayor proporción de tejido adiposo y de dislipidemia, en comparación con pacientes con peso y perfil metabólico normales. Los individuos con NP-ME tendrían una menor respuesta compensadora de la insulina y alteraciones en el depósito de lípidos en el tejido adiposo. En concordancia con datos de estudios previos, en este ensayo se verificó que los pacientes con NP-ME presentan mayor riesgo de diabetes, ECV y mortalidad.

Conclusiones

Las alteraciones metabólicas que se correlacionan con mayor riesgo de diabetes y ECV se describen en cierta proporción de sujetos con normopeso, así como en individuos obesos que parecen metabólicamente sanos. Por lo tanto, no debe subestimarse la evaluación del futuro riesgo cardiovascular en individuos con OB-MS o NP-ME, con necesidad de un consenso de expertos para el enfoque de los pacientes con uno u otro fenotipo.