Introducción

La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en los sujetos con diabetes. Éstos tienen una probabilidad de manifestarla de entre el doble y el triple que la población general. Además, presentan una evolución más tórpida luego de un infarto agudo de miocardio, una angioplastia coronaria o una cirugía de revascularización cardíaca.

            Los estudios realizados con animales sugieren que los cardiomiocitos de los individuos con diabetes podrían tener defectos específicos que serían los responsables de dicha asociación. Entre éstos se incluyen el aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno, la disminución de la actividad de la vía de la fosfatidilinositol-3-quinasa-Akt (PI3K/Akt) y la reducción en la síntesis de ATP.

            Una estrategia potencial para la protección del corazón frente a la lesión por isquemia y reperfusión posterior es el preacondicionamiento cardíaco o isquémico (PI). Se describió que, mediante este fenómeno, se produjo una reducción de la zona infartada en el corazón de perros que recibieron tratamiento previo con ciclos cortos de isquemia miocárdica no fatal y reperfusión. La mayoría de los estudios demostraron que el corazón de un individuo con diabetes es resistente a la protección cardíaca ejercida por el PI, circunstancia que se puede superar con la aplicación de un estímulo de PI más fuerte. Se sugirió que esta respuesta anormal del corazón diabético podría deberse a una alteración en la vía de la PI3K/Akt.

            El hecho de que el corazón de un sujeto con diabetes resista al PI podría tener un impacto importante sobre las estrategias de cardioprotección en la práctica clínica, dado que entre el 15% y el 20% de los individuos con enfermedad coronaria presentan diabetes.

            La glibenclamida bloquea el efecto cardioprotector del PI al actuar como antagonista de los canales de potasio dependientes de ATP a nivel mitocondrial. Por el contrario, la glimepirida no impide esta acción del PI, ya que activa la vía de la Akt en las células endoteliales y los adipocitos.

El objetivo del presente trabajo fue investigar si el tratamiento previo con glimepirida puede facilitar el PI en el corazón diabético.

Materiales y métodos

            Para la realización del estudio de referencia, se utilizaron ratas adultas con diabetes mellitus tipo 2. Éstas se seleccionaron de modo aleatorio para aplicarles el tratamiento con glimepirida o un placebo. Mientras un grupo fue tratado de manera crónica por 3 meses y otro en forma subaguda por 24 h, un tercer grupo solamente recibió tratamiento en el momento previo a la isquemia.

            A continuación se extrajeron los corazones de los animales y a todos se los sometió a un período de 35 minutos de isquemia regional seguido de 120 minutos de reperfusión. Al final de dicho lapso se determinó el tamaño de la zona infartada. A su vez, se seleccionaron corazones al azar en tres subgrupos. Al primer subconjunto no se le realizó PI. El segundo recibió un preacondicionamiento de 5 minutos de isquemia miocárdica global seguido de 10 minutos de reperfusión. El tercer subgrupo recibió 3 ciclos de PI.

Resultados

Los corazones diabéticos que no recibieron tratamiento con glimepirida fueron resistentes al efecto cardioprotector ejercido por un ciclo de PI. En dicho grupo se requirieron 3 ciclos de preacondicionamiento para lograr una reducción del tamaño del infarto.

            El tratamiento previo con glimepirida facilitó el PI. Tanto los corazones que recibieron un ciclo de PI como los que recibieron 3 presentaron efectos cardioprotectores. Esto fue de forma independiente de la administración del fármaco.

            El tratamiento por 3 meses con glimepirida o placebo no afectó la glucemia en ayunas. Tampoco se observó diferencias entre los grupos en cuanto a los valores de hemoglobina glucosilada.

Discusión

Con la presente investigación se confirmó que el corazón diabético es resistente al PI dado que se requieren 3 ciclos para observar su efecto cardioprotector. La resistencia al PI se puede superar mediante el tratamiento previo con glimepirida. Luego de la administración de este fármaco, con un solo ciclo de PI se observó protección cardíaca en el corazón de las ratas diabéticas. Este efecto facilitador parecería ser independiente del efecto hipoglucemiante. Esto se sugirió porque no se observaron cambios en los valores de glucemia en ayunas ni en los de hemoglobina glucosilada en el grupo que recibió tratamiento con dicha sulfonilurea por 3 meses.

            En un estudio anterior se observó que las ratas del grupo control alcanzaron protección cardíaca con solamente un ciclo de PI. En ese caso, la resistencia al PI se atribuyó a una alteración en la señalización mediante la vía de la PI3K/Akt. Otros ensayos cuestionaron el papel de ésta en la cardioprotección del PI.

            Sería interesante determinar si la glimepirida facilita el PI al activar la vía de PI3K/Akt en el corazón diabético, ya que se comporta como activador de ese proceso en las células endoteliales coronarias y las de la vena umbilical y los adipocitos.

            Además, se informó que la rosiglitazona, un fármaco agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisoma gamma, también actúa como cardioprotector en ratas diabéticas mediante la activación de la Akt. A pesar de esto, no se determinó si la rosiglitazona sobrepasa la resistencia al PI de las ratas diabéticas. De manera paralela, el presente estudio también presenta una limitación: el no haberse investigado el mecanismo por el cual el tratamiento previo con glimepirida afecta el umbral del PI. Se desconoce si la terapéutica previa con glimepirida tiene el mismo efecto cardioprotector sobre el PI en sujetos con diabetes, dado que este estudio se llevó a cabo en corazones de ratas perfundidos ex vivo.

Si bien investigaciones precedentes demuestran que la glibenclamida evita el efecto protector del PI, el presente trabajo indica que ésta modifica la respuesta del corazón diabético al PI. Se desconoce el mecanismo mediante el cual esta sustancia disminuye el umbral para el preacondicionamiento cardíaco, especialmente al considerar los diferentes regímenes en los cuales es eficaz. Los autores proponen que este fármaco potenciaría la vía de la PI3K/Akt en el corazón diabético, lo cual aumentaría las señales importantes en el preacondicionamiento. Se ignora si el efecto de la glimepirida sobre el corazón diabético, para que éste supere la resistencia al PI, se debe a sus efectos hipoglucemiantes.

Conclusión

            Se demostró que el tratamiento con glimepirida facilita el PI de forma tal que logra superar la resistencia a dicho proceso observada en el corazón de ratas con diabetes. Por lo tanto, ciertos fármacos hipoglucemiantes podrían facilitar el PI y permitir a los pacientes diabéticos con enfermedad coronaria beneficiarse con sus efectos cardioprotectores.