Introducción

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte entre las mujeres en los EE.UU. y la mitad de los casos no se relacionan con el hábito de fumar. De los pocos estudios que existen, éstos son controvertidos acerca de la relación entre el cáncer de pulmón y los niveles de vitamina D. En dos investigaciones finlandesas se encontraron asociaciones inversas no significativas entre las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D), el marcador estándar de los niveles de vitamina D, con el riesgo total de cáncer de pulmón, mientras que esta correlación fue significativa en ciertos subgrupos. En la población estadounidense, los niveles séricos elevados de 25(OH)D se relacionaron significativamente con un aumento en la mortalidad por cáncer de pulmón en los hombres, pero no en las mujeres y hombres no fumadores. En el estudio aleatorizado, controlado con placebo, Women’s Health Initiative (WHI), el suplemento diario con carbonato de calcio (1 g) y vitamina D3 (400 UI) en mujeres posmenopáusicas sanas se asoció con un menor número de cánceres de pulmón, aunque no hubo significación estadística. Datos recientes indican que el aumento en los niveles circulantes de vitamina A puede modificar la relación beneficiosa entre las concentraciones de 25(OH)D y la mortalidad por cáncer de pulmón. Los mecanismos biológicos comprenden el exceso celular de ácido 9-cis-retinoico, el metabolito activo de la vitamina A que compite por el receptor retinoico X con el receptor de la vitamina D. Los autores se propusieron evaluar el efecto de la ingesta de vitamina A sobre la asociación entre la ingesta de vitamina D y el cáncer de pulmón.

Personas y métodos

Se utilizaron los datos de mujeres de entre 50 y 79 años a nivel basal que se incorporaron al estudio WHI entre 1993 y 1998, en uno de los 3 ensayos clínicos (n = 68 132) o en el protocolo de observación (n = 93 676). Cada 6 meses, las mujeres participantes de los ensayos clínicos y anualmente las incluidas en el estudio de observación informaron la presencia de diagnóstico de cáncer de pulmón, que se confirmó por la revisión de las historias clínicas, por médicos entrenados que desconocían los componentes del estudio WHI. Al 30 de septiembre de 2010, la investigación actual incluyó 1 701 casos de cáncer de pulmón, de los cuales se contó con datos histológicos en el 99.5%. La mediana del seguimiento fue de 12.7 años y el 6.7% de las mujeres se perdió del seguimiento.

Al inicio, se evaluó la ingesta alimentaria mediante un cuestionario de frecuencia alimentaria autoadministrado. Además, se les pidió a las participantes que llevasen a la consulta inicial los suplementos vitamínicos y con minerales que consumían. A partir de estos datos se calculó la ingesta promedio diaria total de vitamina D, vitamina A y calcio. A las participantes del ensayo de intervención que recibieron suplementos de calcio y vitamina D se les permitió continuar con su uso, ya que la dosis de vitamina D no superó las 600 UI.

Se evaluaron diversas covariables como la edad, la raza, el nivel de educación, el uso de hormonas, el hábito de fumar y la actividad física al inicio mediante cuestionarios estandarizados, autoadministrados. Se indagó a las mujeres sobre el consumo de 100 cigarrillos o más durante toda su vida y se consideraron como no fumadoras a las que no fumaron esta cantidad en toda su vida.

En cuanto al análisis estadístico, se estimó el riesgo de cáncer de pulmón para las ingestas totales de vitamina D en modelos separados: ingestas categóricas (< 100, 100 a < 200, 200 a < 400, 400 a < 600, 600 a < 800 y 800 o más UI/día) y lineales (incrementos por 100 UI/día). Se estimaron los hazard ratios (HR), con los intervalos de confianza (IC) del 95% para cáncer de pulmón por medio de los modelos de riesgo proporcional de Cox. Con el fin de evaluar los efectos de la vitamina A, se estratificaron las asociaciones de la ingesta total de vitamina D por la ingesta total de vitamina A (3 000 µg/día o más, 2 999 a 1 000 µg/día, < 1 000 µg/día). La ingesta total de vitamina A de 3 000 µg/día se consideró como una ingesta excesiva. Por último, se realizaron análisis de sensibilidad.

Resultados

Los análisis multivariados ajustados no mostraron asociaciones significativas entre la ingesta total de vitamina D y el riesgo de cáncer de pulmón en todas las mujeres, las fumadoras o las ex fumadoras. Entre las mujeres que nunca fumaron, se encontraron riesgos disminuidos de cáncer de pulmón en aquellas con ingestas totales de vitamina D de 100 UI/día o más. En comparación con la ingesta total de vitamina D < 100 UI/día, las ingestas de 400 UI/día o más se asociaron significativamente con un riesgo inferior de cáncer de pulmón: HR 0.55 (IC 95%: 0.31 a 0.83), HR 0.55 (IC 95% 0.31 a 0.96) y HR 0.37 (IC 95% 0.18 a 0.77) para 400 a < 600 UI/día, 600 a < 800 UI/día y 800 UI/día o más, respectivamente (p para la tendencia = 0.01). En cuanto al análisis de los subtipos histológicos, la ingesta total de vitamina D de 400 UI/día o más, en comparación con < 100 UI/día, se relacionó significativamente con un riesgo inferior de cáncer de pulmón de células no pequeñas (HR 0.37; IC 95%: 0.22 a 0.64; p para la tendencia < 0.001) entre las mujeres que nunca fumaron. No se encontraron asociaciones significativas para el carcinoma de células escamosas y el cáncer de pulmón de células pequeñas con la ingesta total de vitamina D de 400 UI/día o más en comparación con < 100 UI/día o 400 UI/día o más con respecto a < 400 UI/día.

No se observó un efecto significativo de la ingesta total de vitamina A sobre las asociaciones entre la ingesta total de vitamina D y el riesgo de cáncer de pulmón. Las mujeres participantes del ensayo de intervención asignadas al grupo de intervención activa con calcio y vitamina D tuvieron un riesgo un 13% inferior, no significativo, de cáncer de pulmón en comparación con las que recibieron placebo (HR 0.87; IC 95%: 0.70 a 1.07). Sin embargo, se constató un efecto significativo de la ingesta total de vitamina A en el ensayo de intervención activa, con un riesgo significativamente inferior de cáncer de pulmón en las mujeres con una ingesta total de vitamina A < 1 000 µg/día (HR 0.69; IC 95%: 0.50 a 0.96; p para la interacción = 0.09). También, se observó un efecto significativo de la ingesta de vitamina A en las fumadoras actuales en las cuales la ingesta de 3 000 µg/día o más de vitamina A en el grupo de intervención activa se relacionó significativamente con un riesgo aumentado de cáncer de pulmón (HR 2.26; IC 95%: 1.02 a 5.01), en comparación con la ingesta de vitamina A < 3 000 µg/día (p para la interacción = 0.01).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que, en el estudio WHI, en las mujeres posmenopáusicas que nunca fumaron, la ingesta total de vitamina D de 400 UI/día o más se asoció con un riesgo significativamente inferior de cáncer de pulmón. Destacan que el suyo es el primer ensayo que informó la relación entre la ingesta alimentaria de vitamina D y el riesgo de cáncer de pulmón en mujeres posmenopáusicas.

Las funciones anticarcinógenas de la vitamina D en la regulación de la proliferación celular y la angiogénesis son importantes en la tumorogénesis pulmonar. La vitamina D inhibe las vías de señalización del cáncer pulmonar tales como las mutaciones en los receptores del factor de crecimiento epidérmico. También, la vitamina D promueve la detención del ciclo celular en G1. El hallazgo en esta investigación de que la ingesta de vitamina D se asoció inversamente con la presencia de adenocarcinoma entre las mujeres que nunca fumaron, pero no con otros tipos histológicos, tiene consecuencias biológicas importantes. El adenocarcinoma se produce más frecuentemente en no fumadores que en fumadores, en comparación con otros tipos histológicos. Se postula que la vitamina D puede ser más eficaz en evitar o revertir las mutaciones no relacionadas con el tabaco en el adenocarcinoma, en comparación con las inducidas por el tabaco.

Se encontró que la ingesta total de vitamina A puede modificar los efectos en el grupo de intervención activa que recibió calcio y vitamina D en el riesgo de cáncer de pulmón, pero no los efectos de la ingesta total de vitamina D. Los datos obtenidos en esta investigación también indican que la menor ingesta total de vitamina A puede ser beneficiosa para el riesgo inferior de cáncer de pulmón verificado en el grupo de intervención activa tratado con calcio y vitamina D.

En conclusión, la ingesta de vitamina D de 400 UI/día o más proveniente de los alimentos o los suplementos se asoció con un riesgo inferior de cáncer de pulmón en las mujeres posmenopáusicas que nunca fumaron. La menor ingesta de vitamina A (< 1 000 µg/día para todas las mujeres y < 3 000 µg/día para las fumadoras) puede ser importante para lograr una relación beneficiosa de un riesgo inferior de cáncer de pulmón con el suplemento con 1 g de calcio y 400 UI de vitamina D3.