Introducción

Los pacientes con diabetes presentan riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular (ECV) y mortalidad, con una reducción de la expectativa de vida de entre 5 y 15 años. Tanto la diabetes tipo 1 (DBT1) como la diabetes tipo 2 (DBT2) parecen tener un impacto similar sobre la mortalidad por causa cardiovascular, con un aumento del riesgo de aproximadamente el 5%. En el caso de la DBT1 las pruebas sugieren que la mejoría del control metabólico mediante el tratamiento insulínico intensificado puede prevenir la ECV a largo plazo. En cambio, los resultados son controvertidos para la DBT2.

Beneficios del control glucémico en la prevención de la ECV en pacientes diabéticos

Efectos de la hiperglucemia sobre el sistema cardiovascular
Diferentes estudios muestran que la hiperglucemia tiene efectos deletéreos sobre el perfil de riesgo cardiovascular. Los pacientes con DBT2 con niveles más elevados de glucemia y de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) presentan mayor riesgo de ECV. Las fluctuaciones de la glucemia y la hiperglucemia crónica desencadenan respuestas inflamatorias de bajo grado y fenómenos oxidativos. Las vías moleculares que subyacen a la hiperglucemia, la inflamación y el estrés oxidativo han sido reconocidas en la patogenia de la disfunción endotelial, que representa el paso inicial en la evolución de la ateroesclerosis. Por tanto, la aterogénesis inducida por hiperglucemia puede incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares en etapas posteriores de la vida. Los efectos directos de la glucotoxicidad, el estrés oxidativo y la inflamación de bajo grado actúan como un círculo vicioso que determina alteración de la sensibilidad a la insulina, pérdida de células beta y disfunción endotelial, lo que conduce a complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares.

Efectos de la disminución de la glucemia sobre la morbimortalidad por ECV

Mientras que las pruebas epidemiológicas y fisiopatológicas muestran una conexión directa entre hiperglucemia y mortalidad en pacientes con DBT, los resultados de grandes estudios clínicos que investigaron la eficacia de la mejoría del control glucémico en la DBT1 y la DBT2 para reducir los eventos cardiovasculares no son convincentes.

El estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostró una tendencia del 41% de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares en la DBT1. También se ha descrito beneficio en la DBT2. El estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostró una reducción del 16% del riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) con una significación estadística limítrofe. En el seguimiento posterior, de 10 años, los pacientes originalmente aleatorizados a terapia hipoglucemiante intensificada alcanzaron una reducción significativa de la incidencia de IAM y mortalidad por todas las causas. En el estudio Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROACTIVE), que comparó pioglitazona con placebo, con una diferencia de HbA_1c de 0.5%, se observó una disminución del riesgo del criterio de valoración secundario (mortalidad por todas las causas, IAM no fatal y accidente cerebrovascular [ACV]) en el grupo de intervención.

Sin embargo, en otros estudios no se verificó mejoría del riesgo cardiovascular a pesar de la intensificación del tratamiento. Esta discrepancia se ha atribuido a la ausencia de potencia estadística, como consecuencia de la reducción de la cantidad de participantes ante la interrupción de la terapia por aumento de la mortalidad. De todos modos, la combinación de los datos de distintos estudios en un metanálisis facilita la obtención de información relevante. En ese sentido, la eficacia de la optimización del control de la glucemia en términos del riesgo cardiovascular se demuestra al combinar los resultados de todos los estudios con criterios cardiovasculares de valoración. El tratamiento intensificado para la DBT2 se asocia con reducción significativa de todos los eventos cardiovasculares y de IAM. No obstante, no se observó reducción de la mortalidad por causa cardiovascular al combinar los resultados de estudios a gran escala. El control intensificado de la glucemia se asocia con aumento del riesgo de hipoglucemia, y se ha documentado una correlación positiva entre la incidencia de hipoglucemia grave y mortalidad por causa cardiovascular. La hipoglucemia desencadena una cascada de eventos, incluyendo activación adrenérgica, estrés oxidativo y arritmias cardíacas que pueden conducir a muerte súbita y lesión cerebral isquémica. En general, los estudios disponibles muestran que la reducción de la hiperglucemia reduce la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, mientras que la hipoglucemia grave puede incrementar la mortalidad por causa cardiovascular.

Resultados cardiovasculares

Con los datos disponibles, se han descartado efectos deletéreos de la metformina sobre la incidencia de IAM, ACV o insuficiencia cardíaca.

En contraste, se han sospechado efectos cardiovasculares adversos asociados con sulfonilureas, insulina y tiazolidindionas. Un metanálisis mostró un incremento significativo del riesgo de mortalidad por todas las causas asociado con sulfonilureas de primera generación. Por otro lado, es posible que los fármacos individuales para el control de la glucemia en pacientes con DBT2 puedan tener diferentes efectos sobre el riesgo cardiovascular, independientemente de su acción sobre la glucemia.

Controversias acerca del control glucémico en la prevención de la ECV en pacientes diabéticos

La fisiopatología de la ateroesclerosis acelerada y el riesgo cardiovascular en la DBT es compleja. Varios factores de riesgo de ECV, como la insulinorresistencia, la hiperinsulinemia, la hiperglucemia, el sobrepeso y la obesidad, la dislipidemia y la hipertensión arterial suelen estar presentes en pacientes con DBT2.

Los factores no glucémicos que se encuentran en la mayoría de los pacientes con DBT2 parecen desempeñar un papel. De hecho, varios estudios han demostrado que las intervenciones para controlar estos factores reducen en forma efectiva el riesgo cardiovascular. En contraste, hasta la fecha, el efecto positivo del control intensificado de la glucemia frente al control no intensificado sobre los resultados de ECV aún no ha sido probado.

Además, el impacto de la hiperglucemia sobre el riesgo cardiovascular podría ser diferente en pacientes con DBT1 y DBT2. En un importante estudio finlandés, el aumento de 1% del nivel de HbA_1c incrementó la mortalidad por causa cardiovascular 52% en DBT1 y 7% en DBT2.

Los estudios PROactive, ACCORD, ADVANCE y VADT incluyeron participantes con elevado riesgo de ECV. De hecho, los análisis de subgrupos de estos estudios sugieren que los pacientes con menor duración de la DBT, menor nivel de HbA_1c o ausencia de ECV establecida podrían haberse beneficiado en forma significativa con el control glucémico intensificado.

En el estudio Steno-2, en una relativa pequeña muestra de pacientes con DBT2, el tratamiento intensificado de la hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia y microalbuminuria redujo el riesgo cardiovascular más del 50%, lo que demuestra la necesidad de una intervención multifactorial.

Actualmente es fundamental el empleo de estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) y antiagregantes plaquetarios en pacientes con DBT2.

Los pacientes con DBT2 son un grupo heterogéneo respecto de la edad, la duración de la enfermedad, la presencia de comorbilidades y las bases genéticas. Por tanto, la terapia hipoglucemiante debe adaptarse a este cuadro complejo, con el objetivo de mejorar o al menos evitar el deterioro, asociado con factores de riesgo cardiovascular.

Conclusiones

Los autores señalan que el concepto de que el tratamiento de la hiperglucemia puede prevenir todas las complicaciones de la DBT, incluyendo la ECV, ha sido un “acto de fe” de la comunidad diabetológica durante varias décadas.
Los resultados contrastantes de los estudios clínicos disponibles han sugerido que las terapias hipoglucemiantes, bajo ciertas circunstancias, pueden incluso resultar deletéreas. Cuando se consideran todas las pruebas disponibles, la mejoría del control glucémico parece asociarse con reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, mientras que la hipoglucemia podría incrementar la mortalidad por causa cardiovascular. Los autores recomiendan tener como meta un control glucémico preciso para la prevención de ECV en la DBT, evitando tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia. Por tanto, es necesario un abordaje individualizado para lograr la meta de HbA_1c en pacientes con DBT2. Al mismo tiempo, debe tenerse en cuenta que el control de otros factores de riesgo, como la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia, entre otros, es más efectivo que la terapia hipoglucemiante en la reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares. Por último, los autores resaltan que el tratamiento de la DBT comprende un manejo del riesgo cardiovascular que incluye otros factores además de la glucemia.