ACTUALIZAN LOS CONOCIMIENTOS SOBRE LA MIOCARDIOPATÍA DIABÉTICA

Louisville, EE.UU.: La miocardiopatía diabética se considera en ausencia de otras causas de alteración funcional y estructural cardíaca en pacientes con diabetes. Se describen las hipótesis para explicar su patogenia, así como las herramientas para el diagnóstico y el potencial enfoque terapéutico.

Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 11(6):151-160

Autores:
Chavalli V, Tyagi SC, Mishra PK

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Louisville

Título original:
Predictors and Prevention of Diabetic Cardiomyopathy

Título en castellano:
Factores Predictivos y Prevención de la Miocardiopatía Diabética

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.61 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Diabetología  Bioquímica  Endocrinología y Metabolismo

Introducción
La diabetes es una enfermedad metabólica y se considera una de las principales causas de morbimortalidad en todo el mundo. Se reconoce que la prevalencia de diabetes se ha incrementado en forma acentuada; asimismo, la progresión de prediabetes a diabetes forma parte del notorio aumento de los casos de esta enfermedad. Mientras que la diabetes tipo 1 se caracteriza por la deficiencia o ausencia de insulina por destrucción de las células beta del páncreas, la diabetes tipo 2 se asocia con disminución de la sensibilidad a esta hormona.
La diabetes se vincula con complicaciones microvasculares y macrovasculares. La incidencia de insuficiencia cardíaca es 2 a 4 veces superior en los pacientes diabéticos, en comparación con los individuos sin diabetes. En este contexto, se define a la miocardiopatía diabética (MCPD) como la alteración funcional y estructural del miocardio que se asocia con la diabetes, en ausencia de cardiopatía isquémica, hipertensión u otras afecciones cardiovasculares. La patogenia y los mecanismos subyacentes de la MCPD no han sido definidos por completo, si bien se postula que la glucosa es el principal factor relacionado con esta enfermedad. De todos modos, en recientes estudios clínicos no se ha demostrado un efecto significativo del control intensificado de la glucemia sobre la mortalidad o la incidencia de eventos cardiovasculares. En esta revisión, se describen las características de la MCPD, así como sus factores predictivos y las posibles estrategias de tratamiento.
Factores de riesgo
En la MCPD se reconocen alteraciones miocárdicas estructuras o funcionales, en ausencia de enfermedad coronaria epicárdica, hipertensión o valvulopatías. Dado que la diabetes es una afección multifactorial, se verifican anomalías a nivel molecular y celular que predisponen al miocardio a un remodelado funcional y estructural de características patológicas. La miocardiopatía induce insuficiencia cardíaca con reducción de la fracción de eyección (disfunción sistólica) o sin ella (disfunción diastólica).
La hiperglucemia se considera el principal factor de riesgo para la MCPD. Asimismo, otras variables relacionadas con la diabetes o con la insuficiencia cardíaca se han vinculado con la MCPD; entre estos factores se incluyen la obesidad, la dieta rica en grasas, la neuropatía diabética autonómica cardiovascular (NDAC), la inflamación, el nivel elevado de ácidos grasos libres, las especies reactivas del oxígeno (ROS) y los productos finales de glucosilación avanzada y sus receptores.
Mecanismos subyacentes
Las alteraciones del metabolismo que contribuyen a la patogenia de la MCPD incluyen a la hiperlipidemia, la reducción de la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia. Se verifica incremento de los niveles de ácidos grasos libres, los cuales, al igual que la glucosa, pueden ser empleados por el miocardio como fuente de energía. En los pacientes con diabetes, puede observarse menor producción de energía mediante el consumo de glucosa, con mayor utilización de ácidos grasos libres y depleción de los niveles del transportador de glucosa tipo 1 y tipo 4.
Por otra parte, los ácidos grasos libres parecen inducir resistencia a la insulina por diversos mecanismos, que involucran la fosforilación del sustrato del receptor de insulina tipo 1 (IRS-1). La fosforilación del IRS-1 se relaciona con una menor interacción con la subunidad de regulación de la quinasa del fosfatidil-inositol-3, con reducción de la transducción de la señalización de la insulina en el tejido muscular. No obstante, no se ha demostrado esta señalización en el corazón de los pacientes diabéticos. Otro de los mecanismos por los cuales los ácidos grasos libres favorecen la resistencia a la insulina se relaciona con la activación de los receptores del factor activador de los peroxisomas (PPAR) tipo gamma. El incremento resultante de los niveles de insulina induce hipertrofia cardíaca, tanto por inhibición de la quinasa 3-beta de la glucógeno sintasa como por estimulación de la síntesis proteica relacionada con la molécula blanco de la rapamicina.
Asimismo, los ácidos grasos libres se asocian con la activación de los PPAR-alfa, la estimulación de la quinasa-4 de la piruvato deshidrogenasa, la oxidación de la glucosa y el incremento de la captación mitocondrial de esos ácidos grasos. El desacople resultante de la fosforilación oxidativa reduce la reserva miocárdica de energía e induce disfunción de la contractilidad. Por otra parte, el aumento del nivel de ácidos grasos se vincula con acumulación de ceramidas y de los productos intermedios de la glucólisis, con estimulación de la apoptosis. En consecuencia, la estimulación de la hipertrofia, la disfunción contráctil y la apoptosis dan lugar a la MCPD.
Se advierte que la hiperglucemia desencadena también la formación de ROS por medio de la inducción de la oxidación de la glucosa y la generación de anión superóxido en las mitocondrias. Asimismo, las ROS activan a las metaloproteinasas de la matriz tipo 9, con mayor intercambio de la matriz extracelular y modificación de la expresión de algunos microARN que motivan disfunción contráctil. La expresión diferencial de ciertos microARN puede inducir algunos marcadores de la inflamación.
En otro orden, la NDAC se diagnostica en pacientes con variaciones anormales de la presión arterial diurna y nocturna, alteraciones de la frecuencia cardíaca en reposo, intolerancia al ejercicio y prolongación del intervalo QT. La menor expresión de los receptores beta-adrenérgicos se ha relacionado también con la MCPD.
Fisiopatología y remodelado
La obesidad y la dieta con alto contenido graso se vinculan con la resistencia a la insulina y la diabetes. En sujetos con diabetes tipo 2, la hiperglucemia induce la liberación de insulina a partir de las células beta; sin embargo, en el contexto de la resistencia a esta hormona, la glucemia se mantiene elevada. La diabetes se asocia, en le miocardio, con modificaciones estructurales (fibrosis, angiopatía, apoptosis), funcionales (desacople entre endotelio y miocitos, contractilidad de los cardiomiocitos, menor supervivencia y diferenciación de las célula madre cardíacas) y en la regulación de las vías de señalización, con remodelado e inducción de MCPD.
Se reconocen distintos estadios en esta cardiopatía. En una fase precoz, se describe hipertrofia cardíaca con disfunción diastólica y ausencia de manifestaciones clínicas. En el estadio intermedio, se verifica agrandamiento del ventrículo izquierdo en términos del espesor parietal y la masa, con reducción de la función diastólica y disfunción sistólica leve; este período se caracteriza por resistencia a la insulina, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, formación de productos finales de glucosilación avanzada, apoptosis, fibrosis y necrosis. En un estadio final, se asocian complicaciones microvasculares y alteración de la función sistólica y diastólica.
Diagnóstico y prevención
No se dispone de métodos para el diagnóstico de MCPD en su fase precoz. En cambio, las anomalías estructurales y los cambios iniciales de la funcionalidad cardíaca son reconocibles en las etapas más avanzadas de la enfermedad. Se destaca el papel de la ecocardiografía convencional y con técnica Doppler, las cuales resultan útiles para la evaluación del remodelado estructural y funcional del miocardio en pacientes diabéticos. Asimismo, la resonancia magnética es una herramienta muy sensible para la identificación de alteraciones de la motilidad parietal del ventrículo izquierdo, la geometría ventricular y la detección de hipertrofia.
En relación con los biomarcadores serológicos, la hiperglucemia y el incremento de la hemoglobina glucosilada representan indicadores de diabetes; por otra parte, los niveles de los péptidos natriuréticos se consideran marcadores de insuficiencia cardíaca, mientras que las troponinas se definen como un indicador de necrosis.
Se hace énfasis en que los microARN son secuencias de ARN conservadas y que no codifican proteínas, que actúan como moduladores de la expresión genética, ya sea por medio de la degradación de los ARN mensajeros o la inhibición de su transcripción. Los niveles de los microARN se alteran en los pacientes diabéticos y su expresión diferencial se ha propuesto como un potencial marcador de los distintos estadios de la MCPD.
En otro orden, en las fases precoces de la MCPD, los cambios en el estilo de vida y la dieta podrían prevenir o revertir la enfermedad. En el estadio intermedio, puede requerirse también la administración de metformina (diabetes tipo 2) o insulina (tipo 1), así como la terapia con pioglitazona para reducir la disfunción diastólica o con betabloqueantes para disminuir la presión arterial. En formas avanzadas de MCPD, se indica el tratamiento de la microangiopatía y la macroangiopatía para el abordaje de la estenosis coronaria.
Conclusiones
Se han sugerido diversas hipótesis para explicar la patogenia de la MCPD. El control de la hiperglucemia se considera esencial en el abordaje de la enfermedad, si bien se admite la participación de otras variables. El diagnóstico precoz de la MCPD se define como una herramienta fundamental para la prevención y la reversión de la enfermedad. Se concluye señalando que los recientes avances en relación con los microARN y la terapia con células madre permitirían un nuevo abordaje de la MCPD.