EFECTOS DE VILDAGLIPTIN MÁS ALLÁ DEL CONTROL GLUCÉMICO EN LA DIABETES TIPO 2

Pavía, Italia: Vildagliptin se ascocia con un descenso de los niveles de adipocitoquinas inflamatorias que estaría relacionado con la aparición y progresión de las complicaciones diabéticas.

Expert Opinion on Pharmacotherapy 13(18):2581-2591

Autores:
Derosa G, Ragonesi PD, Maffioli P

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Pavia

Título original:
Vildagliptin Action on Some Adipocytokine Levels in Type 2 Diabetic Patients: A 12-Month, Placebo-Controlled Study

Título en castellano:
Los Efectos de Vildagiptin sobre los Niveles de algunas Adipocitoquinas en Pacientes con Diabetes Tipo 2: Un Estudio Controlado con Placebo, de 12 Semanas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.21 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Farmacología  Endocrinología y Metabolismo  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Interna

Introducción
La diabetes tipo 2 (DBT2) es una enfermedad que afecta a 285 millones de personas en todo el mundo y cuya prevalencia se espera que alcance el 54% en los próximos 20 años. La DBT2 Se relaciona con la obesidad, y se conoce que el tejido adiposo es un órgano endocrino que produce una gran cantidad de sustancias similares a las hormonas. En los pacientes con DBT2 se observa un aumento en los marcadores de inflamación sistémica de bajo grado y disfunción endotelial, como la proteína C-reactiva de alta sensibilidad, interleuquina-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), molécula de adhesión intercelular 1 soluble (sICAM-1), molécula de adhesión celular vascular 1 soluble (sVCAM-1), selectina E soluble, metaloproteinasas de la matriz 2 (MMP-2) y 9 (MMP-9). Estos incrementos se observan tanto en ayunas como después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa.
Existen diversos datos acerca de los efectos que algunos fármacos contra la DBT, como la pioglitazona y la acarbosa, tienen sobre la inflamación; aunque es poco lo que se sabe en este sentido de los nuevos inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Estos fármacos demostraron ser efectivos y seguros para disminuir los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) en 13.6 a 16.9 mmol/mol, lo que es comparable a lo observado con el agregado de otros fármacos como las sulfonilureas o las glitazonas. También tienen efectos positivos sobre la función de las células beta y el peso, y presentan menos riesgo de hipoglucemia. Un experimento reciente con ratas con DBT tipo 1 inducida por estreptozocina demostró que vildagliptin tendría un efecto protector contra la lesión vascular mediante la activación del eje GLP-1 del AMP cíclico, al disminuir la generación de estrés oxidativo y suprimir la respuesta infalmatoria, fibrótica y trombótica, así como la expresión genética de sICAM-1, TGF-beta y PAI-1.
El objetivo del estudio aquí descrito fue, por una parte, analizar los efectos de vildagliptin frente a placebo, agregada a la administración de metformina, en relación con algunos parámetros de inflamación como los niveles de resistina, proteína ligadora de retinol-4 (RBP-4), quimerina y TNF-alfa, y por otro lado, los efectos sobre el control glucémico, la resistencia a la insulina y la secreción de insulina después de realizar pinzamientos euglucémicos hiperinsulinémicos e hiperglucémicos, con la consiguiente estimulación con arginina.






Materiales y métodos
El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, y se llevó a cabo en Italia. Se reclutaron 171 pacientes de raza blanca de ambos sexos con DBT2 y mayores de 18 años de edad. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico de DBT2 (según los criterios de la European Society of Cardiology y la European Assciation for the Study of Diabetes Guidelines) era de seis meses; los participantes no habían recibido tratamiento previo, presentaban niveles de HbA_1c > 63.9 mmol/mol y < 96.7 mmol/mol, y sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] > 25 kg/m² y < 30 kg/m²).
Se excluyeron aquellos con antecedentes de cetoacidosis o retinopatía diabética rápidamente progresiva (definida por la presencia de exudados algodonosos), nefropatía (definida por la presencia de albuminuria > 300 mg/24 horas o una tasa de excreción de albúmina > 200 µg/min a lo largo de seis meses), o neuropatía (diagnosticada clínicamente y por estudios electrofisiológicos); deterioro de la función hepática (niveles de aminotransferasas, gamaglutamil traspeptidasa o ambos por encima de tres veces el límite superior normal [LSN] por edad y sexo), de la función renal (niveles de creatinina por encima de tres veces el LSN por edad y sexo) o anemia grave (hemoglobina < 8 g/dl); enfermedad cardiovascular grave o insuficiencia cardíaca congestiva en clase funcional III-IV de la New York Heart Association o antecedente de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (isquémico, hemorrágico o transitorio) dentro de los seis meses previos; embarazo, lactancia o falta de un método anticonceptivo adecuado.
Los participantes fueron asignados a recibir tratamiento abierto con metformina en dosis crecientes hasta un promedio de 2 500 ± 500 mg/d durante 8 a 12 semanas. Después de un período de preinclusión los participantes fueron asignados en forma aleatorizada a recibir vildagliptin (50 mg dos veces al día) o placebo durante 12 meses. La adhesión al tratamiento se valoró mediante la contabilización de cápsulas devueltas en cada visita de control.
Los pacientes además iniciaron una dieta de energía controlada (con un déficit de alrededor de 600 Kcal/d) basada en las recomendaciones de la American Heart Association, en la que el 50% de las calorías provenía de los carbohidratos, el 30% de grasas (6% saturadas) y el 20% de las proteínas, con un contenido máximo de colesterol de 300 mg/d y de fibras de 35 g/d. No recibieron suplementos de vitaminas o minerales. La dieta fue provista por un nutricionista o médico especialista, como parte de un programa de modificación de hábitos y se indicó el uso de diarios para el seguimiento. Se sugirió a los participantes incrementar su actividad física mediante caminatas enérgicas de 20 a 30 minutos 3 a 5 veces por semana, o bicicleta; aunque la implementación de estas recomendaciones no se verificó.
Antes de empezar el estudio todos los participantes fueron sometidos a una evaluación inicial que consistió en la realización de historia clínica, examen físico, signos vitales, electrocardiograma de 12 derivaciones, determinación del IMC, niveles de HbA_1c, glucemia en ayunas, glucemia posprandial, insulinemia en ayunas, índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR), función de las células beta (HOMA-beta), proinsulina en ayunas, índice proinsulina/insulinemia en ayunas (PrI/I), péptido C, glucagón, RBP-4, quimerina y TNF-alfa. Estos parámetros se determinaron al inicio y después de 3, 6, 9 y 12 meses desde el agregado de vildagliptin. Antes del agregado de vildagliptin y 12 meses después, los pacientes fueron sometidos a pinzamientos combinados euglucémicos hiperinsulinémicos e hiperglucémicos, con la consiguiente estimulación con arginina, para evaluar la sensibilidad a la insulina y la capacidad secretoria de insulina.
Para valorar la tolerabilidad se registraron todos los eventos adversos (EA). Los parámetros plasmáticos se determinaron después de 12 horas de ayuno, salvo la glucemia posprandial, determinada a las 2 horas de una comida estandarizada.
Los resultados se expresan como medias ± desviación estándar y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados
Se incluyeron 171 pacientes y se aleatorizaron 167: 84 (50.3%) fueron asignados a recibir metformina más vildagliptin y 83 (49.7%) a recibir metformina más placebo; once participantes no completaron el estudio por los siguientes motivos: diarrea, náuseas, vómitos, malestar gastrointestinal y pérdida del seguimiento. No se informaron casos de hipoglucemia.
El grupo de tratamiento con vildagliptin presentó un descenso de peso más importante que el grupo placebo a los 9 y 12 meses (p < 0.05).
Se observó un descenso de los valores de HbA_1c, glucemia en ayunas y glucemia posprandial en ambos grupos de tratamiento, aunque los efectos fueron más notables en el grupo de tratamiento con vildagliptin (p < 0.05) a los 12 meses.
La combinación de metformina más vildagliptin resultó más eficaz para reducir los valores de HOMA-IR y los niveles de glucagón, y para aumentar el índice HOMA-beta a los dos meses (p < 0.05). No se detectaron cambios en los niveles de insulina y proinsulina ni en el índice PrI/I.
La mencionada combinación también resultó más efectiva para disminuir los niveles de resistina, quimerina y RBP-4 a los 12 meses (p < 0.05). No hubo diferencias en relación con los niveles de TNF-alfa.
El valor inicial de M (calculado en los últimos 30 minutos de infusión de glucosa, en estado estacionario) aumentó en 1.20 ± 1.03 µmol min^-1 kg^-1 (p < 0.05 respecto del inicio) en el grupo placebo y en 2.10 ± 1.57 µmol/min/kg (p < 0.01 respecto del inicio) en los tratados con metformina más vildagliptin a los 12 meses. Las diferencias entre los grupos fueron de 0.90 ± 0.99 µmol/min/kg (p < 0.05).
La secreción insulínica de primera y segunda fase aumentó con metformina más vildagliptin después de 12 meses (0.75 ± 0.59 nmol/l/min [p < 0.05 desde el inicio] y 10.70 ± 3.98 nmol/l/min [p < 0.05], respectivamente). La diferencia también fue significativa entre ambos grupos y el cambio fue de 0.61 ± 0.48 nmol/l/min y de 4.80 ± 1.76 nmol/l/min (p < 0.05 frente a placebo en ambos casos), respectivamente.
La respuesta del péptido-C a la arginina fue más notable con vildagliptin, tanto respecto de los valores iniciales (9.8 ± 1.87 nmol/l/nim, p < 0.05) como de lo hallado en el grupo placebo (6.40 ± 1.49 nmol/l/min, p < 0.05) a los 12 meses.
Ambos tratamientos aumentaron el índice de disposición de insulina (114.0 ± 23.1 nmol x µmol/kg/min, p < 0.01 respecto del inicio y 51.46 ± 15.8 nmol x µmol/kg/min, p < 0.05 respecto del inicio); pero metformina con vildagliptin resultó más efectivo que metformina con placebo después de 12 meses de tratamiento.
En el grupo que recibió vildagliptin se detectó una correlación significativa entre el aumento del valor de M y el descenso de los niveles de resistina (r = -0.41; p < 0.05), RPB-4 (r = -0.46; p < 0.05), quimerina (r = -0.56; p < 0.01) y TNF-alfa (r = -0.43; p < 0.05) a los 12 meses.
Discusión
Los efectos positivos de la administración de vildagliptin sobre el control glucémico hallados en este estudio coinciden con informes previos. En relación con la función de las células beta, se postula que la pioglitazona supera a las sulfonilureas y a la metformina en términos de aumentar la sensibilidad y disminuir la resistencia a la insulina sin estimular la secreción. Los inhibidores de la DPP-4, especialmente vildagliptin, mejoran la función de las células beta al incrementar la sensibilidad a la insulina y al mejorar la respuesta de las células beta y alfa a la glucosa.


En este estudio, el agregado de vildagliptin a la administración de metformina mejoró todas las determinaciones de función de las células beta después de la secreción de péptido C estimulada por glucosa y arginina; esto también se observó previamente con el empleo de sitagliptina. Es sabido que los niveles de adipocitoquinas son más altos en los pacientes diabéticos, y constituyen un reflejo de la inflamación crónica. La resistina es secretada por células mononucleares y macrófagos activados y sus niveles se encuentran elevados en el tejido adiposo y el suero, y en casos de obesidad y resistencia a la insulina, aunque esto no se demostró en todos los estudios al respecto. La resistina aportaría un mayor riesgo de inflamación y de aterosclerosis. La RBP-4 está aumentada en la obesidad y la DBT2 y sus niveles se normalizan con el tratamiento con rosiglitazona, lo que sugiere un aumento de la sensibilidad a la insulina. La RBP-4 reduce la expresión de la enzima gluconeogénica fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y disminuye la señalización de insulina a nivel muscular, por lo que la reducción de sus niveles podría ser un objetivo terapéutico en la diabetes.
Por otro lado, la quimerina es una proteína quimioatractante secretada por el tejido adiposo y el hígado, y regula la diferenciación de los adipocitos, la quimiotaxia y la activación de las células dendríticas y macrófagos. Se asocia con la adiposidad, la resistencia a la insulina, los factores de riesgo para síndrome metabólico y el hígado graso no alcohólico. Además, puede modular directamente la función del tejido adiposo mediante la regulación de la diferenciación y la expresión de los genes involucrados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.
El TNF-alfa fue el primer candidato propuesto como eslabón molecular entre la obesidad y la resistencia a la insulina; es un factor inflamatorio derivado de los macrófagos que afecta la señalización de la insulina en células cultivadas in vivo y se demostró que en células o animales expuestos en forma crónica a los efectos del TNF-alfa aparece resistencia a la insulina.
La asociación de vildagliptin y metformina disminuyó significativamente los niveles de todas estas adipocitoquinas. No puede descartarse que esta disminución se deba en parte al descenso de peso, dado que se observó en ambos grupos.



Como limitaciones del estudio, los autores señalan que no se evaluó si los efectos positivos de la administración de vildagliptin sobre las células beta, el control glucémico, el peso y las adipocitoquinas se mantenían después del tratamiento. Por otro lado, sólo se analizó el comportamiento de una cantidad limitada de adipocitoquinas inflamatorias.
Conclusión
Además de sus efectos conocidos sobre el control glucémico y la función de las células beta, vildagliptin parece ejercer acciones positivas sobre los niveles de determinadas adipocitoquinas inflamatorias.