DEMUESTRAN LA ASOCIACIÓN ENTRE LOS NIVELES ERITROCITARIOS DE ÁCIDOS GRASOS SATURADOS DE CADENA MUY LARGA Y EL PERFIL DE LIPOPROTEÍNAS ATEROGÉNICAS EN EL SÍNDROME METABÓLICO

Tokio, Japón: En los pacientes con síndrome metabólico, la concentración del ácido graso saturado de cadena muy larga C24:0 en eritrocitos presenta correlación con el perfil de lipoproteínas aterogénicas. Por lo tanto, dicho ácido graso podría ser un marcador de utilidad para evaluar el riesgo de aterogenicidad en ese tipo de pacientes.

Diabetes Research and Clinical Practice 99(1):12-18

Autores:
Matsumori R, Miyasaki T, Daida H

Institución/es participante/s en la investigación:
Juntendo University School of Medicine

Título original:
High Levels of Very Long-Chain Saturated Fatty Acid in Erythrocytes Correlates With Atherogenic Lipoprotein Profiles in Subjects With Metabolic Syndrome

Título en castellano:
Los Altos Niveles de Ácidos Grasos Saturados de Cadena Muy Larga en Eritrocitos se Correlacionan con el Perfil de Lipoproteínas Aterogénicas en Personas con Síndrome Metabólico

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.86 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Bioquímica  Cardiología  Diagnóstico por Laboratorio  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
El síndrome metabólico (SM) implica un conjunto de factores de riesgo metabólico que incluyen incremento en la circunferencia de cintura, dislipidemia aterogénica, elevada presión arterial, glucemia elevada y resistencia a la insulina.
Varios metanálisis han demostrado que el SM se asocia con un incremento de aproximadamente dos veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Uno de los fenotipos característicos del SM es la acumulación de grasas en el tejido adiposo y la liberación de ácidos grasos libres a la circulación. El ingreso excesivo de ácidos grasos libres en músculo e hígado lleva a la resistencia a la insulina. Diversos estudios han sugerido una asociación entre la composición de los ácidos grasos plasmáticos, la intolerancia a la glucosa, la hipertensión y los trastornos de lipoproteínas séricas.
Si bien los ácidos grasos saturados de cadena muy larga (AGCML) constituyen un componente menor dentro de los ácidos grasos presentes en los tejidos y el torrente sanguíneo de los seres humanos, se ha descrito una asociación entre los niveles de C26:0 (un tipo de AGCML) en eritrocitos y el riesgo de enfermedad cardiovascular. No obstante, los niveles de C26:0 circulantes son tan bajos que se vuelve difícil cuantificarlos en la práctica clínica. Afortunadamente, se ha confirmado la asociación entre la presencia de SM y los niveles de otro AGCML, el ácido lignocérico (C24:0), el cual puede ser medido mediante un método sencillo.
Pocos estudios han investigado la posible correlación entre los niveles de AGCML, el perfil de lipoproteínas aterogénicas y el estado inflamatorio sistémico, característico del SM. En el presente trabajo se halló que un alto nivel de C24:0 en eritrocitos, pero no de otros ácidos grasos, se correlaciona significativamente con la presencia de partículas pequeñas LDL y HDL (componentes específicos del perfil de lipoproteínas aterogénicas), y con altos niveles de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas), indicador de inflamación sistémica. Estos resultados sugieren la utilidad de medir el nivel del AGCML C24:0 en eritrocitos como marcador para evaluar la aterogenicidad en pacientes con SM.
Materiales y métodos
El estudio incluyó 195 pacientes de sexo masculino. Se excluyó a toda persona que se encontrara bajo tratamiento para diabetes mellitus o dislipidemias, así como aquellos con altos niveles de PC-as (más de 1 mg/l). A cada paciente se le tomó la presión arterial y se midió la talla y el peso para calcular el índice de masa corporal. Asimismo, se determinó la circunferencia de cintura en cada caso.
Los participantes fueron divididos en un grupo con SM y un grupo sin SM, de acuerdo con la definición de SM de la Federación Internacional de Diabetes. Los criterios para definir dicho síndrome incluyen una elevada circunferencia de cintura, sumado a dos o más de los siguientes: elevada concentración de triglicéridos, baja concentración de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), presión arterial elevada y glucemia elevada o diagnóstico de diabetes tipo 2.
Se tomaron muestras de sangre entera en ayunas a todos los participantes a fin de medir los niveles de colesterol total, triglicéridos y HDLc. Los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) fueron calculados según la fórmula de Friedewald. Asimismo, se midió la glucemia y los niveles de insulina sérica, y se calculó el porcentaje de hemoglobina glucosilada y el modelo de evaluación de la homeostasis para resistencia a la insulina (HOMA-IR).
Por otra parte, se midió la composición de ácidos grasos de los eritrocitos mediante la técnica de cromatografía gas-líquido y se determinó el perfil lipoproteico mediante la medición de los diámetros promedio de las partículas de LDL y HDL utilizando un sistema de cromatografía líquida de alta resolución.
Resultados
Comparados con los participantes del grupo sin SM (n = 157), los del grupo con SM (n = 38) tenían un mayor índice de masa corporal, mayor circunferencia de cintura y una presión arterial sistólica y diastólica más altas. En el grupo con SM, los niveles de triglicéridos plasmáticos eran significativamente más elevados, y los niveles de HDLc, significativamente más bajos, que los del grupo sin SM. En cambio, los niveles de colesterol total y LDLc no fueron significativamente diferentes entre ambos grupos. Asimismo, la glucemia en ayunas, los niveles de insulina, la hemoglobina glucosilada, el HOMA-IR y la PCRas fueron significativamente más elevados en el grupo con SM que en el otro grupo.
En cuanto a la composición de los ácidos grasos de los eritrocitos, se halló un nivel significativamente más elevado de ácido esteárico (C18:0) y de ácido lignocérico (C24:0) en el grupo con SM en comparación con el otro grupo (17.6 ± 1.4% versus 17.2 ± 1.0% para el C18:0, y 4.06 ± 0.48% versus 3.88 ± 0.34% para el C24:0). No obstante, el grupo con SM obtuvo niveles significativamente más bajos de ácido vaccénico (C18:1n-7), en comparación con el otro grupo.
Con respecto a la correlación entre los niveles de C24:0 y los factores de riesgo para SM, los primeros obtuvieron una correlación positiva con el índice de masa corporal, la presión arterial sistólica y los niveles de LDLc y triglicéridos. Por otra parte, esta correlación fue negativa para HDLc, mientras que no se obtuvo una correlación significativa entre C24:0 y la edad, el colesterol total, la glucemia en ayunas, los niveles de insulina o el HOMA-IR.
Asimismo, se exploró la correlación entre los niveles eritrocitarios de C24:0 y el tamaño de las partículas de LDL y HDL. Según esta evaluación, los niveles de C24:0 mostraron una correlación inversa con el diámetro de ambos tipos de partículas. Luego del ajuste por los distintos criterios para SM y la edad, los niveles de C24:0 mantuvieron una asociación independiente con el tamaño de las partículas de LDL, pero no con el de las de HDL.
Por último, el nivel de C24:0 de los eritrocitos se correlacionó significativamente con los niveles de PCRas. No obstante, esta correlación dejó de ser significativa luego del ajuste por los criterios para SM y la edad.
Discusión
De acuerdo con los hallazgos del presente trabajo, el nivel de C24:0 en eritrocitos fue significativamente más elevado en los participantes del grupo con SM que en los del otro grupo. Asimismo, dichos niveles se asociaron significativamente con varios de los componentes del SM. Además, una concentración más elevada de C24:0 en eritrocitos, pero no la de otros ácidos grasos, se correlacionó significativamente con el tamaño de las partículas pequeñas de LDL y HDL, las cuales son componentes esenciales del perfil de lipoproteínas aterogénicas. Por último, el elevado nivel de C24:0 mostró correlación positiva con la presencia de inflamación sistémica, tal como indicaron los niveles de PCRas.
La oxidación beta de los ácidos grasos tiene lugar tanto a nivel mitocondrial como de los peroxisomas. La oxidación de los ácidos grasos de cadena larga (C16 - C20) se produce principalmente en las mitocondrias, mientras que los peroxisomas están involucrados en la oxidación de los AGCML (> C20). Los trastornos hereditarios que cursan con disfunción de los peroxisomas dan lugar a la acumulación de AGCML en plasma, membranas de eritrocitos y otros tejidos. Es el caso de la adrenoleucodistrofia-X, enfermedad de los peroxisomas más frecuente, la cual se asocia con un incremento en los niveles de AGCML (> C22:0). Asimismo, la disfunción de los peroxisomas desempeña un papel importante en las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. En este sentido, se ha sugerido que las alteraciones relacionadas con los peroxisomas y el incremento de los AGCML contribuirían a la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
La expresión de enzimas involucradas en la síntesis y elongación de ácidos grasos podría contribuir con la acumulación de los AGCML. Específicamente, las enzimas ELOVL1 y ELOVL3 tienen especificidad de acción sobre los AGCML. De hecho, ELOVL3 media la elongación de C22:0 - C24:0 y de C24:0 - C26:0. Varios estudios han demostrado la asociación entre los niveles de AGCML y el riesgo de síndromes cardiometabólicos. En el presente trabajo, la acumulación de C24:0 se vio asociada con el SM. Estos hallazgos permiten sugerir que el SM tendría relación con un desequilibrio entre la síntesis y el metabolismo de los AGCML.
Asimismo, las partículas de LDL y de HDL asociadas con el SM suelen ser pequeñas y densas. Las partículas de LDL pequeñas son más aterogénicas, dado que se filtran más fácilmente en la pared arterial y son más propensas a las modificaciones aterogénicas. Por su parte, la subfracción de partículas de HDL pequeñas y densas se encuentra aumentada en el SM, y se asocia con un elevado estrés oxidativo y resistencia a la insulina. De todos modos, la relación entre los distintos componentes de los ácidos grasos y el perfil de lipoproteínas aterogénicas aún no es del todo clara.
Por otra parte, se han informado asociaciones entre los ácidos grasos de la dieta y las lipoproteínas aterogénicas. El consumo de ácidos grasos trans ha sido asociado con un aumento en las partículas de LDL pequeñas y densas. En el presente estudio, un nivel elevado de AGCML C24:0 en eritrocitos, pero no el de otros ácidos grasos, demostró una correlación significativa con el tamaño de las partículas pequeñas de LDL y de HDL, lo cual parece indicar que la acumulación de este tipo de ácidos grasos podría desempeñar un papel importante en la patogénesis de la aterosclerosis.
Otro hallazgo importante del presente trabajo es la asociación significativa hallada entre el incremento del nivel de C24:0 eritrocitario y los altos niveles de PCRas, lo cual indica que la acumulación de dicho ácido graso tendría relación con el estado inflamatorio del SM. El incremento de los niveles de ácidos grasos saturados puede reducir la fluidez de la membrana celular. La reducción de la fluidez de la membrana eritrocitaria parece asociarse con disfunción endotelial e incremento del estrés oxidativo. Los resultados de éste y otros estudios sugieren que la acumulación de AGCML en distintos tipos de células y tejidos podría tener relación con la inflamación y el estrés oxidativo que acompañan la patogénesis del SM.

Conclusión
El presente estudio confirma la asociación entre AGCML saturados (C24:0) y SM. Además, se halló que una alta concentración de C24:0 eritrocitario, pero no de otros ácidos grasos, se correlaciona en forma significativa con el perfil de lipoproteínas aterogénicas y con un marcador de inflamación (PCRas). En conclusión, la medición del nivel de C24:0 en eritrocitos podría constituir un marcador de utilidad para evaluar el riesgo de aterogenicidad en pacientes con SM.