LA ADMINISTRACIÓN NOCTURNA DE VALSARTÁN E HIDROCLOROTIAZIDA SE ASOCIA CON UN MEJOR CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL DURANTE LA NOCHE

Vigo, España: Se demostró una mayor reducción de la presión sistólica durante la noche, definida como factor pronóstico relevante de la morbimortalidad cardiovascular, mediante la terapia combinada con dosis fijas de valsartán e hidroclorotiazida indicadas en horario nocturno. Podría preferirse este horario de administración, dado el mejor control de la presión arterial.

Chronobiology international. 28(7):601-610

Autores:
Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Vigo

Título original:
Chronotherapy With Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination in Essential Hypertension: Improved Sleep-Time Blood Pressure Control With Bedtime Dosing

Título en castellano:
Cronoterapia con la Combinación de Valsartán e Hidroclorotiazida para la Hipertensión Esencial: Mejor Control de la Hipertensión Nocturna con una Dosis al Final del Día

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.88 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Atención Primaria  Cardiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
En las normativas internacionales se propone una meta de presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) por debajo de 140/90 mm Hg en las formas no complicadas de hipertensión esencial, o bien inferiores a 130/80 mm Hg en sujetos de alto riesgo (diabéticos o con antecedentes de nefropatía, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio). En la mayoría de los pacientes se requiere el tratamiento con más de un fármaco para lograr este objetivo. La asociación de hidroclorotiazida con un antagonista del receptor de angiotensina II (ARA II) se asocia con los beneficios de sus efectos complementarios, en el marco de adecuada seguridad, eficacia y tolerabilidad. Mientras que la hidroclorotiazida reduce el volumen intravascular y el sodio corporal total, los ARA II impiden la vasoconstricción mediada por la angiotensina II y la retención renal de sodio. Se ha demostrado en distintos ensayos que esta actividad complementaria se vincula con una mayor reducción de la presión arterial en comparación con la acción de cada componente por separado. Sin embargo, el momento del día para la administración de esta asociación no ha sido especificado en esos estudios. Se ha demostrado en ensayos clínicos que las diferencias en el momento elegido para la indicación de los antihipertensivos se asocian con variaciones en la eficacia, la duración de acción y los efectos sobre el patrón circadiano de la presión arterial. En protocolos previos, se han señalado variaciones significativas en la curva de respuesta, con mejoría en la proporción de pacientes controlados y en la eficacia para reducir la presión arterial nocturna cuando se administra valsartán por la noche. No obstante, no se dispone de estudios de evaluación de los potenciales efectos diferenciales de la asociación de valsartán e hidroclorotiazida en función del momento del día para su administración. En el presente modelo, se propuso la comparación de la eficacia antihipertensiva de esta combinación de fármacos en función de su indicación por la mañana o en la noche.
Pacientes y métodos
Participaron personas adultas, con actividad durante la vigilia y descanso nocturno, con diagnóstico de hipertensión esencial no complicada sin tratamiento previo. Se requirió un monitoreo ambulatorio de presión arterial (MAPA) de 48 horas con una media de presión arterial de al menos 135/85 mm Hg, un promedio de presión arterial nocturna no menor de 120/70 mm Hg, o ambos. Se excluyeron las embarazadas, los pacientes con adicción al alcohol o drogas ilícitas, los sujetos con turnos laborales variables o con antecedentes de diabetes tipo 1, hipertensión secundaria, apnea del sueño, enfermedad cardiovascular o intolerancia al MAPA, entre otros.
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, abierto, prospectivo, con grupos paralelos. Se definió como criterio de valoración de eficacia el efecto del tratamiento sobre el MAPA de 48 horas. Los 204 participantes (95 varones y 109 mujeres), con una media de edad de 49.7 ± 11.1 años, se dividieron inicialmente de forma aleatoria para recibir tratamiento con una dosis diaria de 160 mg de valsartán durante 12 semanas, ya fuera al despertar o antes del descanso nocturno. Dado que se trataba de pacientes con inadecuado control de la presión arterial, de acuerdo con los criterios de inclusión, se agregó a la terapia una dosis diaria de 12.5 mg de hidroclorotiazida con mantenimiento del horario original de administración. La combinación se indicó en un único comprimido para facilitar el cumplimiento terapéutico.
Se efectuaron controles predefinidos durante las dos etapas de 12 semanas mediante determinaciones de la presión arterial y se emplearon equipos de MAPA durante 48 horas, tanto al comienzo del ensayo como tras la finalización de cada fase de tratamiento. Se excluyeron del análisis los registros en los que faltaba más del 30% de los datos o con registros ausentes durante más de 2 horas. Asimismo, se obtuvieron muestras de laboratorio sérico y urinario al concluir cada etapa de la terapia. Por otra parte, en cada paciente se realizaron registros de actigrafía para el control de la actividad física durante la realización de los MAPA. Este sistema permitió corroborar la ausencia de siestas diurnas y definir los períodos de comienzo y finalización de la actividad durante la vigilia y el reposo durante la noche.
Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas. Con fines descriptivos, se aplicó un modelo de análisis objetivo de múltiples componentes para estimar el ritmo circadiano de la presión arterial.
Resultados
Las características demográficas iniciales de ambos grupos eran similares y se mantuvieron sin variaciones durante el estudio. Se demostró una reducción significativa de la presión arterial y de la presión del pulso tras el tratamiento combinado. Por otra parte, la terapia con hidroclorotiazida y valsartán no se asoció con variaciones significativas de la glucemia, la creatinina, el ácido úrico, el colesterol, los triglicéridos y los niveles urinarios de sodio y potasio, en forma independiente del momento de la administración.
En el grupo de individuos que recibieron el tratamiento combinado por la mañana, se demostró una reducción estadísticamente significativa del monitoreo de presión arterial entre el primero y el último de los registros de MAPA. Esta modalidad de tratamiento se asoció con el control de los valores expresados en el MAPA en el 40% de los enfermos, con un efecto similar sobre los niveles de la presión arterial durante la vigilia y el sueño. Por consiguiente, se señala que la amplitud circadiana del patrón de presión arterial de 24 horas no se modificó con la administración matinal de la terapia combinada. Con esta modalidad del tratamiento no se demostraron variaciones en la frecuencia cardíaca matutina, nocturna o en su valor promedio de 48 horas.
Por otra parte, la indicación de terapia combinada en un horario nocturno se correlacionó con la reducción significativa de la PAS y la PAD con respecto a los valores iniciales. El 55% de los pacientes lograron controlar los niveles de presión arterial en el MAPA (p = 0.036, en comparación con la terapia matinal). Se destaca que el 69% de los participantes lograron niveles de presión arterial nocturnos inferiores a 120/70 mm Hg, considerado como el umbral para definir hipertensión nocturna. Estos efectos significativos sobre la presión arterial no se vincularon con variaciones de la frecuencia cardíaca. En cambio, se comprobó que las acciones del tratamiento fueron mayores para la presión arterial nocturna en relación con los niveles diurnos, con incremento significativo de la amplitud circadiana de la presión arterial a lo largo de las 24 horas.
Se acota que, mediante el análisis de la varianza, se reconoció que el efecto de la administración de la combinación de hidroclorotiazida y valsartán fue similar en ambos grupos cuando se indicaba una dosis matutina, tanto en términos absolutos como relativos. En cambio, la administración de la terapia por la noche se vinculaba con una reducción significativamente mayor de la PAS y la PAD durante el período nocturno. En coincidencia, la proporción de sujetos con control adecuado de la presión arterial durante la noche era significativamente superior en el grupo de tratamiento nocturno, en comparación con quienes recibieron la terapia por la mañana (69% contra 47%, en ese orden; p = 0.003). Se señala que la proporción de pacientes sin descenso nocturno de la presión arterial no se modificó con la administración matutina del tratamiento combinado; por el contrario, este porcentaje se redujo en forma significativa con la indicación nocturna de valsartán e hidroclorotiazida.
En otro orden, el descenso de la presión arterial resultó casi homogéneo durante las 24 horas cuando la terapia se administró por la mañana, mientras que la indicación nocturna de la combinación de antihipertensivos se asoció con una eficacia significativamente mayor durante las primeras 8 horas, con un efecto constante posterior.
Se afirma que, al comparar el efecto individual en cada paciente tras la incorporación de hidroclorotiazida al tratamiento inicial con valsartán, se demostró una reducción estadísticamente significativa de la media de presión arterial a lo largo de 48 horas, la cual resultó algo más acentuada en el grupo de administración nocturna. Asimismo, se reconoció una mayor eficacia de la indicación del tratamiento por la noche, en términos de la reducción de la media de la presión arterial nocturna.
Discusión
En este ensayo prospectivo y aleatorizado se corroboró la reducción significativa de la presión arterial asociada con el tratamiento con valsartán y dosis bajas de hidroclorotiazida, en forma independiente del momento de la administración. Sin embargo, la indicación nocturna de esta terapia fue significativamente más eficaz que la administración matutina para reducir la media de la PAS durante la noche, con tendencia a un patrón de descenso nocturno similar al normal. Este efecto es similar al informado en otros modelos previos de cronoterapia con otras combinaciones fijas de antihipertensivos. En el presente análisis, se verificó que la proporción de pacientes con control de la presión arterial mediante tratamiento combinado fue significativamente superior en el grupo de terapia nocturna, en comparación con la indicación matutina.
Estos resultados se consideran clínicamente relevantes, dado que la ausencia del descenso nocturno de la presión arterial se ha correlacionado con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares. Asimismo, la media de la presión arterial nocturna se define como un factor predictivo más acentuado del riesgo cardiovascular en comparación con los valores diurnos o a lo largo de las 24 horas. Se destaca que, en este modelo, se confirmó una mayor eficacia del tratamiento nocturno para la reducción de la presión del pulso ambulatoria, considerada un factor independiente de riesgo vascular.
Se agrega que la incorporación de una dosis baja de hidroclorotiazida a la terapia con valsartán se vinculó con una reducción más eficaz de la presión arterial nocturna e incremento del descenso relativo de los valores nocturnos sólo en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado por la noche. Los mecanismos involucrados en esta diferencia no han sido definidos y requieren mayor investigación.
Conclusiones
En este ensayo prospectivo se demostró una mayor reducción de la PAS durante la noche, definida como el factor pronóstico más relevante de morbimortalidad cardiovascular, mediante la terapia combinada con valsartán e hidroclorotiazida administrada en horario nocturno. La mejoría de la PAS nocturna, el mayor descenso relativo de esta variable, la mayor proporción de pacientes con control de la presión arterial y la más acentuada disminución de la presión del pulso ambulatoria motivan a los autores a concluir que podría preferirse la administración nocturna de esta terapia combinada.