DETERMINAN LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON ROSUVASTATINA SOBRE LA DISFUNCIÓN DIASTÓLICA EN PACIENTES CON ESTENOSIS AÓRTICA CALCIFICADA

Porto, Portugal: Los resultados del estudio prospectivo en enfermos asintomáticos con estenosis de la válvula aórtica indican que el tratamiento con rosuvastatina retrasa la progresión de la disfunción diastólica, a juzgar por los cambios hemodinámicos ecocardiográficos y en los marcadores bioquímicos de función ventricular.

Journal of Heart Valve Disease 21(4):463-472

Autores:
Moura LM, Ramos SF, Rocha-Gonçalvez F

Institución/es participante/s en la investigación:
Oporto University

Título original:
Rosuvastatin Slows the Development of Diastolic Dysfunction in Calcific Aortic Stenosis

Título en castellano:
La Rosuvastatina Retrasa la Aparición de Disfunción Diastólica en la Estenosis Aórtica Calcificada

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
4.16 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Farmacología  Atención Primaria  Bioquímica  Cirugía  Diabetología  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
En los países occidentales, la estenosis de la válvula aórtica (EA) es la tercera enfermedad cardiovascular más frecuente, después de la hipertensión arterial y la enfermedad isquémica coronaria. Por lo general, la EA obedece a la calcificación degenerativa de la válvula aórtica tricúspide o a la presencia de una válvula aórtica bicuspídea congénita. La EA es un trastorno progresivo; habitualmente, cuando los enfermos son derivados a centros especializados, la enfermedad se encuentra en estadios avanzados. Originalmente se creía que la EA era un proceso pasivo pero los estudios más recientes demostraron que en la enfermedad participan trastornos inflamatorios, similares a los que tienen lugar en la aterosclerosis. Después de observarse resultados alentadores en los primeros trabajos que evaluaron el papel de las estatinas en el tratamiento de la EA, los hallazgos de investigaciones más recientes no confirmaron este presunto beneficio. Aun así, es posible que estos fármacos tengan algún papel terapéutico en los primeros estadios de la EA.
Un estudio en pacientes con EA demostró anormalidades en la relajación ventricular, secundarias a la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI); asimismo, en un trabajo retrospectivo que abarcó enfermos con EA en diferentes estadios, la presencia de HVI, el diámetro de la aurícula izquierda y la función sistólica fueron los parámetros que mejor predijeron los índices de progresión y de mortalidad. En cambio, la magnitud de la obstrucción, estimada a partir del gradiente de presión transvalvular, tuvo un valor predictivo más bajo. Por el momento, ningún estudio refirió relaciones entre la progresión de la EA y la aparición de disfunción diastólica.
En términos fisiopatológicos, la obstrucción asociada con la EA induce estrés de la pared ventricular el cual, a su vez, ocasiona modificaciones ventriculares estructurales; el engrosamiento del tabique interventricular y de la pared posterior se asocia con aumento de la masa del ventrículo izquierdo y preservación de la función sistólica, a pesar de los trastornos diastólicos.
En un trabajo anterior en pacientes con EA asintomática, la HVI, la regurgitación mitral, el volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo y las alteraciones del llenado ventricular fueron factores predictivos de la gravedad de la EA pero no se asociaron con el riesgo de progresión de la enfermedad.
En diversas investigaciones aleatorizadas y controladas (ASTRONOMER, SEAS y SALTIRE), la terapia con estatinas no evitó la progresión de la EA; en cambio, los parámetros diastólicos mejoraron a corto y largo plazo en los enfermos sometidos a cirugía a corazón abierto o a reemplazo percutáneo de la válvula aórtica. Es posible, añaden los autores, que otros factores, por ejemplo la enfermedad coronaria isquémica subyacente, hayan contribuido a la disfunción diastólica progresiva que se registró en el ASTRONOMER.
Al menos dos estudios en enfermos con EA moderada a grave revelaron que los niveles plasmáticos más altos del péptido natriurético cerebral (BNP) se correlacionan con la disfunción cardíaca diastólica temprana. El Doppler tisular (DT) es un procedimiento no invasivo que permite detectar anormalidades en la relajación y en la función diastólica ventricular, incluso en ausencia de HVI e independientemente de la gravedad de la EA. Todavía, sin embargo, no se conoce la utilidad del DT seriado para la valoración de los trastornos diastólicos, en los enfermos con EA asintomática. En los sujetos con EA grave, la dilatación y la disfunción de la aurícula izquierda se asocian con efectos desfavorables en términos de la evolución; el tamaño de la aurícula izquierda, destacan, refleja la función diastólica y las presiones de llenado del ventrículo izquierdo.
En el presente estudio, los autores tuvieron por objetivo evaluar el efecto de la rosuvastatina sobre las anormalidades diastólicas en pacientes con EA, mediante la monitorización de los niveles séricos del BNP, del volumen de la aurícula izquierda, de los parámetros ecocardiográficos convencionales y de las variables diastólicas en el DT.
Pacientes y métodos
La investigación, de diseño abierto y prospectivo, incluyó enfermos asintomáticos con EA moderada, definida en presencia de un área valvular aórtica (AVA) de 1.0 a 1.5 cm², reclutados en el contexto del Rosuvastatin Affecting Aortic Valve Endothelium (RAAVE). La cohorte para el presente análisis abarcó 61 enfermos con EA moderada e hipercolesterolemia, quienes fueron asignados al tratamiento con 20 mg diarios de rosuvastatina durante 18 meses (Rx) y 60 sujetos con niveles normales del colesterol en plasma, quienes no recibieron rosuvastatina (NRx). Se excluyeron los enfermos con antecedentes de enfermedad cardíaca isquémica (infarto de miocardio o estenosis de las arterias coronarias, demostrada en la angiografía) o sometidos a procedimientos quirúrgicos de la válvula aórtica, los pacientes con cardiopatías congénitas (válvula aórtica bicuspídea), los sujetos que habían recibido estatinas con anterioridad, los pacientes con trastornos hepáticos crónicos o en actividad y los enfermos tratados, al momento del estudio, con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
En cambio, se permitió el uso de otros fármacos antihipertensivos. Tampoco se incluyeron los pacientes con indicios ecocardiográficos compatibles con valvulopatía mitral secundaria a fiebre reumática, regurgitación aórtica u obstrucción subaórtica. También se excluyeron los pacientes con niveles séricos de creatinina de 2 mg/dl o más altos, con el objetivo de minimizar el riesgo de hipercalcemia, un posible factor de confusión. Para los 121 enfermos se dispuso de información sobre la edad, el sexo, los antecedentes de tabaquismo, la concentración sérica de colesterol y la presencia de hipertensión arterial y diabetes. Al momento del reclutamiento, los enfermos no presentaban hallazgos sugestivos de enfermedades malignas, inflamatorias, metabólicas o vasculares.
Las muestras de sangre para la determinación de los niveles de BNP se tomaron inmediatamente antes de las ecocardiografías transtorácicas, realizadas cada 6 meses con la finalidad de conocer la progresión de la EA. Mediante el estudio Doppler estándar se calcularon el flujo a través del tracto de salida del ventrículo izquierdo, la velocidad máxima del flujo transvalvular (V_máx), los gradientes (máximos y medias) y el AVA, según criterios internacionales. El volumen de la aurícula izquierda, en relación con el área de superficie corporal, se calculó a partir de las estimaciones de fin de sístole. La función diastólica se clasificó según el flujo Doppler transmitral (cocientes E/A y E/E’ y tiempo de desaceleración de la onda E [TD-E]), y los hallazgos en el DT, en estadio I (alteración de la relajación ventricular); II (patrón seudonormal) y III (patrón restrictivo).
La reproducibilidad de las mediciones se determinó con métodos de Bland y Altman; las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas ANOVA (para los datos con distribución normal) o de la U de Mann-Whitney (para los datos sin distribución normal). Las variables obtenidas durante el seguimiento, respecto de los valores basales, se compararon con pruebas de la t, de Wilcoxon o de chi al cuadrado, según el caso.
Resultados
El 34% y el 60% de los enfermos de los grupos Rx y NRx, respectivamente, fueron de sexo masculino (p = 0.006); la hipertensión arterial y la diabetes fueron más frecuentes en el primer grupo (74% en comparación con 53%, p = 0.024, y 43% en comparación con 22%, p = 0.019, respectivamente).
Al inicio del estudio, todos los participantes tenían función sistólica del ventrículo izquierdo normal, a juzgar por la fracción de eyección (54.3% en el grupo Rx y 55.6% en el grupo NRx; p = 0.160), el diámetro de fin de diástole en el eje mayor (50.1 y 52.5 mm, en el mismo orden; p = 0.11) y diámetro de fin de sístole en el eje mayor (33.2 respecto de 34.6 mm, respectivamente; p = 0.07). Asimismo, los parámetros de la función diastólica ventricular, evaluados con el Doppler estándar, fueron semejantes en los pacientes de ambos grupos.
Los enfermos de los dos grupos presentaron disfunción diastólica de tipo I a juzgar por los valores del cociente E/A, del TD-E y del volumen de relajación isovolumétrica (TRIV) en el Doppler convencional y por las variables obtenidas con el DT (velocidad de la onda E’, A’y S’ y cociente E/E’).
El tratamiento con rosuvastatina se asoció con retraso de la progresión de la EA, en términos del ARA y de la V_máx transvalvular (Tabla I). No se comprobaron cambios en la masa del ventrículo izquierdo en los enfermos de ningún grupo. Luego de un seguimiento de 73 ± 24 semanas, se observó agravamiento significativo de la función diastólica en los pacientes del grupo NRx, en función del cociente E/A (0.9 ± 0.4 al inicio en comparación con 1.2 ± 0.4 al final del estudio; p = 0.006); del TD-E (293.9 ± 133.2 ms respecto de 280.2 ± 115.6 ms, respectivamente; p = 0.44) y del TRIV (95.2 ± 21.8 ms en forma basal en comparación con 99.7 ± 21.7 ms al final del estudio; p < 0.032), cambios que no se observaron en los pacientes tratados con rosuvastatina (cociente E/A de 0.9 ± 0.3 al inicio y de 1.0 ± 0.6; p = 0.52 al final del seguimiento; TD-E de 274.8 ± 78.2 ms y 321.9 ± 143.2 ms, respectivamente; p = 0.040 y el TRIV, de 97.2 ± 19.1 al inicio, respecto de 102.0 ± 42.8 ms al final del estudio; p < 0.001).
El incremento en las variables ecocardiográficas de disfunción diastólica también se observó en el DT; de hecho, en los enfermos no tratados con rosuvastatina se registró un aumento del cociente mitral E/E’ (de 12.3 ± 1.5 a 15.4 ± 1.2; p < 0.001), un fenómeno que no ocurrió en los sujetos que recibieron rosuvastatina (de 11.4 ± 1.8 al inicio y 11.4 ± 1.5 al final del estudio; p = 0.19).
Los datos en conjunto indican que los enfermos no tratados con rosuvastatina evolucionan a disfunción diastólica de tipo II (patrón seudonormal) caracterizado por el cociente E/A de 1.2 ± 0.4; el TD-E de 280.2 ± 115.6 ms; el TRIV de 99.7 ± 21.7 ms y la velocidad E’ de 5.2 ± 1.6 cm/s. Por el contrario, en los pacientes asignados al tratamiento con rosuvastatina no hubo progresión de los parámetros ecocardiográficos (cociente E/A de 0.9 ± 0.3; TD-E de 274.8 ± 78.2 ms; TRIV de 97.2 ± 19.1 ms y velocidad E’ de 5.9 ± 1 cm/s). Hacia el final del estudio, la disfunción diastólica evolucionó del tipo I al tipo II en el 80% (n = 48) y 8.2% (n = 5) de los enfermos no tratados y con tratamiento con rosuvastatina, respectivamente (p < 0.0001).
Al inicio del estudio no se registraron diferencias entre los grupos en el volumen de la aurícula izquierda; sin embargo, al final del seguimiento se registraron aumentos significativamente más altos entre los enfermos no tratados con rosuvastatina, en comparación con los sujetos asignados a rosuvastatina (35.9 ± 11.7 ml/m² y 39.1 ± 12.5 ml/ m² al inicio y al final del estudio, respectivamente, entre los enfermos sin tratamiento; p = 0.004 y 36.3 ± 10.4 ml/m² y 38.2 ± 10.5 ml/ m², en el mismo orden, en los pacientes asignados a rosuvastatina; p = 0.094).
De la misma forma, al inicio de la investigación no se comprobaron diferencias entre los grupos en los niveles séricos del BNP en tanto que al final del estudio, la concentración del BNP se mantuvo prácticamente sin cambios en los enfermos que recibieron rosuvastatina pero aumentó significativamente en los pacientes sin tratamiento (mediana de 37 pg/ml y 57.1 pg/ml, respectivamente; p = 0.017).
En los análisis de variables múltiples que consideraron el ARA y la V_máx basales, el sexo, la edad, la presencia de hipertensión arterial o diabetes, los niveles del LDLc, la gravedad de la calcificación valvular, la HVI, la regurgitación mitral, el volumen del ventrículo izquierdo de fin de diástole, la utilización de estatinas, la gravedad basal de la EA y los trastornos del llenado ventricular, el cociente E/E’ no fue un parámetro predictivo independiente de la progresión de la EA (odds ratio [OR] de 1.0; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.99 a 1.1; p = 0.96). La única variable que predijo en forma independiente la progresión de la EA fue la terapia con estatinas (OR = 0.42; IC 95%: 0.16 a 1.10; p = 0.078).
Discusión
El presente estudio de observación, prospectivo y no aleatorizado revela que la terapia hipolipemiante mejora la función diastólica en los pacientes con EA, después de una mediana de seguimiento de 1.5 años. Los autores destacan que desde la década de 1990 se han producido avances importantes en los estudios de imágenes que permitieron comprender mejor la funcionalidad diastólica del ventrículo izquierdo. De hecho, los estudios epidemiológicos más recientes han sugerido que la prevalencia de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo está en aumento y, en la actualidad, es un trastorno al que se le presta especial atención, en términos diagnósticos y terapéuticos.
El retraso en la progresión de la disfunción diastólica en asociación con el uso de estatinas sólo se detecta cuando se combinan varios hallazgos; en este contexto, el estudio pone de manifiesto la importancia y utilidad de la ecocardiografía (por su bajo costo y fácil accesibilidad), por ejemplo, para identificar los efectos de las estatinas sobre el ventrículo, independientemente de las modificaciones que estos fármacos ejercen en los niveles de los lípidos.
Sin embargo, se requieren más estudios para comprender los factores que intervienen en la transición de la enfermedad preclínica a la disfunción diastólica clínicamente manifiesta, para conocer el efecto de nuevos fármacos y para saber si los diferentes subtipos de disfunción diastólica temprana merecen distintos abordajes terapéuticos.
Al menos dos estudios en modelos murinos de hipertensión arterial revelaron que las estatinas podrían ejercer efectos beneficiosos sobre los parámetros diastólicos, esencialmente al reducir la HVI y la fibrosis cardíaca.
Los resultados del estudio RAAVE difirieron de los obtenidos por otros grupos; cabe destacar, sin embargo, que en el RAAVE, estos fármacos se utilizaron para el tratamiento de la hipercolesterolemia, en tanto que en los trabajos clínicos aleatorizados, los enfermos con hipercolesterolemia fueron excluidos sistemáticamente.
En dos amplias investigaciones (SEAS y ASTRONOMER) se incluyeron enfermos con EA leve a moderada; en ninguno de ellos se encontraron efectos beneficiosos de las estatinas a pesar del descenso importante del LDLc. En el ASTRONOMER, los parámetros que sugirieron anormalidad de la función diastólica se relacionaron con la gravedad de la lesión valvular. Por otra parte, en un subestudio del SEAS, la función diastólica del ventrículo izquierdo estuvo comprometida a juzgar por el aumento de las presiones de llenado ventricular y por los trastornos de la relajación ventricular. En otro estudio también se comprobaron anormalidades de la función diastólica mediante DT, en enfermos con EA avanzada e HVI; en dicha investigación, el cociente E/E’ fue un marcador confiable y reproducible para estimar la presión de llenado ventricular, en los enfermos con EA. Los autores atribuyen la falta de beneficio en relación con el uso de estatinas, en el estudio ASTRONOMER, al hecho de que el análisis ecocardiográfico fue limitado. Por el contrario, los cambios observados en la presente investigación sugieren que las estatinas podrían ser eficaces para retrasar la progresión de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, en los enfermos con EA.
La conclusión se estableció fundamentalmente a partir de la comprobación de la mejoría en ciertas mediciones, en los enfermos tratados con rosuvastatina respecto de los individuos que no recibieron tratamiento. Dichos parámetros fueron el TRIV, el cociente E/A, el cociente E/E’ y el TD de la onda E. Al igual que en otros estudios, no se observó disminución de la velocidad de la onda sistólica S’ en el DT, de modo tal que en estos enfermos no se produciría un deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo.
Por mecanismos que todavía no se comprenden, las estatinas podrían disminuir los niveles séricos del BNP, asociados con los cambios estructurales del miocardio que se producen durante las primeras etapas de la EA y con la disfunción ventricular temprana, no detectable en los estudios por imágenes. Al inhibir la fibrosis, las estatinas podrían mejorar la función del ventrículo.
Conclusiones
Los resultados del presente estudio indican que los enfermos con EA tratados con estatinas no presentan deterioro del tamaño o volumen de la aurícula izquierda, efectos que contribuyen a mantener un volumen minuto óptimo y la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo. En otras palabras, el tratamiento retrasa la progresión de la lesión valvular y los trastornos de adaptabilidad del ventrículo izquierdo. En consecuencia, en estos enfermos la terapia con estatinas ayudaría a evitar la aparición de fibrilación auricular. Los beneficios no se relacionan con los efectos hipolipemiantes de estos fármacos; más bien dependerían de las mejoras en la circulación microvascular y en la función endotelial, en la atenuación del remodelado ventricular asociado con la HVI, secundaria a su vez a la hipertensión arterial y a los efectos de la angiotensina II y a la menor expresión de los receptores tipo I para la angiotensina II, entre otros posibles mecanismos. Los parámetros ecocardiográficos y los niveles del BNP confirman los efectos beneficiosos de estos fármacos, en los enfermos con EA leve a moderada, agregan por último los expertos.
Tabla 1 (corresponde a la tabla IV del original, página 468)
Comparación de los hallazgos ecocardiográficos en los enfermos tratados con rosuvastatina y sin tratamiento con rosuvastatina, al inicio y al final del seguimiento.
Parámetro
Pacientes tratados
Pacientes sin tratamiento
Valores basales
Valores al final del seguimiento
Valor de p
Ecocardiografía
Velocidad máxima del flujo (m/s)
Área de la válvula aórtica (cm²)
Diámetro de fin de diástole en el eje más corto (mm)
Diámetro de fin de sístole en el eje más corto (mm)
Índice de masa del ventrículo izquierdo (g/m²)
Índice de volumen de la aurícula izquierda (ml/m²)
Parámetros diastólicos convencionales
TD de la onda E (ms)
TRIV (ms)
Cociente E/A
Doppler tisular
Velocidad E’ (cm/s)
Velocidad A’ (cm/s)
Velocidad S’ (cm/s)
E/E’
Los valores se expresan en medias ± DE
* p < 0.05 entre los grupos comparados.
TD: tiempo de desaceleración; TRIV: tiempo de relajación isovolumétrica.