LA ROSUVASTATINA ES UNA ALTERNATIVA EFICAZ PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISLIPIDEMIA DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS

Madrid, España: El enfoque de la dislipidemia de los pacientes diabéticos se considera relevante. Los beneficios de la terapia con rosuvastatina no se limitan a su efecto hipolipemiante, sino que se verifican acciones sobre el estrés oxidativo, la inflamación y la función vascular. En consecuencia, este fármaco es una excelente alternativa para la terapia hipolipemiante de estos enfermos.

Cardiovascular and hematological agents in medicinal Chemistry

Autores:
Barrios V, Escobar C

Institución/es participante/s en la investigación:
Hospital Ramón y Cajal

Título original:
Rosuvastatin and Diabetes: When the Evidences Talk

Título en castellano:
Rosuvastatina y Diabetes: Cuando las Pruebas Hablan

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.7 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Atención Primaria  Cardiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Interna

Introducción
La diabetes es una enfermedad cuya prevalencia continúa en aumento, en el contexto de la mayor frecuencia de obesidad y sedentarismo. En un análisis de los datos de 97 estudios se describió que la diabetes se correlaciona con un incremento del riesgo de mortalidad por todas las causas y por etiologías específicas (enfermedad cardiovascular, cáncer). La principal causa de letalidad en estos enfermos es de origen cardiovascular, con predominio de la enfermedad coronaria.
Aunque la diabetes aumenta el riesgo de aterosclerosis, suele asociarse con otras afecciones comórbidas que también incrementan la probabilidad de eventos isquémicos. Entre estos procesos asociados se destacan las alteraciones del perfil lipídico. La dislipidemia de los pacientes diabéticos se caracteriza por hipertrigliceridemia, bajos niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y partículas pequeñas y densas de HDL y de lipoproteínas de baja densidad (LDL). El principal determinante del pronóstico cardiovascular de estos enfermos es el colesterol unido a LDL (LDLc). En un metanálisis de los datos de 18 686 individuos diabéticos que habían participado de 14 estudios aleatorizados, se demostró una reducción del 9% en la mortalidad por todas las causas por cada descenso de 1 mmol/l en los niveles de LDLc, tras un seguimiento promedio de 4.3 años. Por consiguiente, en todas las normativas se propone a los niveles de LDLc como la principal meta de tratamiento en estos pacientes. En las recomendaciones de la American Diabetes Association se sugiere mantener niveles de LDLc inferiores a 100 mg/dl (2.6 mmol/l) en pacientes sin enfermedad cardiovascular manifiesta o bien por debajo de 70 mg/dl (1.8 mmol/l). En las recomendaciones europeas, se postula considerar de alto riesgo a los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con al menos un factor de riesgo vascular, lesión de órgano blanco o ambos; en estos sujetos, la meta recomendada de LDLc también es inferior a 70 mg/dl o bien se sugiere reducir los niveles más allá del 50% cuando no es posible cumplir este objetivo.
Aunque se hace énfasis en la importancia de los cambios en el estilo de vida para mejorar el perfil aterogénico en los pacientes diabéticos, la mayor parte de estos enfermos requieren el uso de estatinas potentes en las máximas dosis toleradas. De todos modos, en algunos estudios recientes se ha sugerido la aparición de casos de diabetes de novo en individuos tratados con estatinas. Se acota que, si bien el riesgo es reducido, fue incluso menor que la reducción de la probabilidad de eventos coronarios. Asimismo, no todas las estatinas se asocian con un riesgo similar de aparición de diabetes. Dado que el riesgo de enfermedad cardiovascular relacionada con la dislipidemia es muy superior a la probabilidad de nuevos casos de diabetes, se destaca que la práctica clínica en sujetos de riesgo moderado a elevado no se modifica, por lo cual las estatinas constituyen aún el tratamiento para alcanzar las metas propuestas de LDLc.
De todas formas, se ha informado que el control del LDLc en los pacientes diabéticos no es adecuado, de acuerdo con los datos de diferentes estudios. Cerca del 25% de estos individuos no reciben estatinas, mientras que en otros enfermos se indican dosis insuficientes o bien fármacos con escaso efecto hipolipemiante.
Rosuvastatina
La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa, cuya estructura molecular asegura elevada afinidad para esta enzima y alta eficacia para la reducción de los valores de LDLc.

La biodisponibilidad absoluta es del 20% y se alcanzan niveles plasmáticos máximos a las cinco horas de la administración. Cerca del 90% de la rosuvastatina circula unida a proteínas plasmáticas. Sólo el 10% de la dosis es metabolizada y el 90% restante se elimina como molécula intacta, en su mayor parte por vía fecal. Sin embargo, la concentración plasmática del fármaco se incrementa en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), por lo cual esta afección se considera una contraindicación para su uso.
A diferencia de otras estatinas, la rosuvastatina no es un inhibidor o un inductor de las isoenzimas del sistema citocromo P450, por lo cual el riesgo de interacciones con otros fármacos se considera escaso. No se han demostrado interacciones farmacológicas con antidiabéticos, antihipertensivos, digoxina o fenofibrato, lo que resulta relevante en los pacientes con factores asociados de riesgo vascular o con otras comorbilidades.
Eficacia y seguridad
El estudio An Individual Patient Data Meta-Analysis of Statin Therapy in at Risk Groups: Effects of Rosuvastatin, Atorvastatin and Simvastatin (VOYAGER; n = 32 258) consistió en un protocolo de comparación de la eficacia de la rosuvastatina, por un lado, con la de la atorvastatina o la simvastatina, por el otro. En un subestudio en el que participaron sujetos con diabetes (27.5% del gripo de estudio), la rosuvastatina representó la alternativa más eficaz para reducir el nivel de LDLc y alcanzar una meta inferior a 70 mg/dl. Del mismo modo, la rosuvastatina fue más eficaz que la atorvastatina para mejorar los valores de HDLc.
En el ensayo Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I; n = 3 140) se determinaron los efectos de la conversión del tratamiento hipolipemiante con atorvastatina, simvastatina o provastatina a bajas dosis de rosuvastatina. El 27.2% de los participantes eran diabéticos. Se demostró en este subgrupo de enfermos que la indicación de 10 mg/día de rosuvastatina reducía significativamente los niveles de LDLc en comparación con la administración de 10 mg de atorvastatina, 20 mg de simvastatina o 40 mg de pravastatina. No se demostraron diferencias en términos de la seguridad de la terapia con rosuvastatina entre los pacientes con diabetes o sin ella. Asimismo, en el protocolo Evaluation to Compare Lipid-lowering Effects of Rosuvastatin and Atorvastatin in Force-Titrated Subjects: a Prospective Study of Efficacy and Tolerability (ECLIPSE), se demostró que la proporción de pacientes que cumplían las metas de LDLc era mayor entre los participantes que recibieron rosuvastatina, incluidos los pacientes diabéticos.
Además de estos subestudios, se dispone de datos obtenidos de ensayos diseñados en forma específica para la evaluación de los sujetos con diabetes. Se destaca el estudio A Randomized, Double-Blind Study to Compare Rosuvastatin and Atorvastatin in Patients with Type II Diabetes (ANDROMEDA), en el cual se verificó que, en comparación con la administración de atorvastatina, la terapia con rosuvastatina se asoció con un mayor descenso del LDLc y con una mayor proporción de pacientes que alcanzaron las metas de LDLc y colesterol total; ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Se reconoció que la media del incremento de la hemoglobina glucosilada resultó significativamente mayor entre los individuos tratados con rosuvastatina, si bien en ambas cohortes de comprobó adecuado control glucémico. Del mismo modo, en el protocolo Compare Rosuvastatin with Atovastatin on apo B/apo A1 Ratio in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Dyslipidaemia (CORALL), la rosuvastatina se vinculó con una mayor reducción del cociente entre las apolipoproteínas B y A1, así como de los niveles de LDLc, en comparación con la atorvastatina.
Otras acciones
Los efectos de la rosuvastatina no se limitan a su efecto hipolipemiante, sino que se ha descrito una acción beneficiosa sobre el estrés oxidativo. Asimismo, se verifica que la inflamación desempeña un papel relevante en la patogenia de la aterosclerosis. La proteína C-reactiva (PCR) se correlaciona directamente con la magnitud de la inflamación; se ha informado que los altos niveles de PCR incrementan el riesgo cardiovascular. En el estudio ANDROMEDA, la proporción de pacientes en los cuales se alcanzó tanto un descenso del LDLc por debajo de 70 mg/dl como de la PCR a menos de 2 mg/dl fue significativamente mayor entre los participantes tratados con rosuvastatina. Se hace énfasis en que la integridad del endotelio es esencial para mantener la homeostasis cardiovascular. En modelos experimentales, se ha verificado que tanto la rosuvastatina como la atorvastatina mejoran la disfunción endotelial y los niveles de PCR.
Por otra parte, si bien el principal objetivo de tratamiento de la dislipidemia en pacientes diabéticos consiste en la reducción del LDLc, se ha informado que la rosuvastatina reduce la tasa de catabolismo y mejora el recambio de las partículas de HDL. En los individuos con diabetes se verifica un mayor catabolismo de estas partículas, lo que parece explicar el bajo nivel de LDLc en estos enfermos.

En otro orden, en función de datos experimentales y clínicos, se ha sugerido que la rosuvastatina podría asociarse con beneficios en relación con la función renal en pacientes diabéticos. El fármaco parece mejorar la albuminuria y el estrés oxidativo en forma independiente de sus efectos sobre los lípidos.
Conclusiones
El enfoque adecuado de la dislipidemia de los pacientes diabéticos se considera de gran importancia. Las estatinas de alta potencia, como la rosuvastatina, se han vinculado con efectos destacados sobre los niveles de LDLc. Asimismo, la rosuvastatina se asocia en estos pacientes con aumento del HDLc y reducción de los triglicéridos, con un efecto positivo global sobre el perfil lipídico. Se hace énfasis en que los beneficios de la terapia con rosuvastatina no se limitan a su actividad hipolipemiante, sino que se verifican efectos sobre el estrés oxidativo, la inflamación y la función del endotelio vascular. En consecuencia, la rosuvastatina se define como una excelente alternativa para la terapia de la dislipidemia en los pacientes diabéticos.