LA VITAMINA D PRESENTA ACCIONES ANTINEOPLÁSICAS

Boston, EE.UU.: La 1 alfa 25 dihidroxivitamina D3 es un potente agente antineoplásico. Dicha vitamina mediante una variedad de mecanismos afecta a las células cancerígenas en cultivos y la progresión tumoral en los modelos en animales.

Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry Epub

Autores:
Chiang KC, Chen TC

Institución/es participante/s en la investigación:
Boston University School of Medicine

Título original:
The Anti-Cancer Actions of Vitamin D

Título en castellano:
Las Acciones Antineoplásicas de la Vitamina D

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
5.34 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Oncología  Bioquímica  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Medicina Familiar  Osteoporosis y Osteopatías Médicas  Salud Pública

Introducción
La vitamina D fue descubierta por su capacidad de curar el raquitismo. La principal fuente de vitamina D para la mayoría de los seres humanos es la exposición a la luz solar, que representa el 90% de los requerimientos de dicha vitamina. Debido al cáncer de piel inducido por las radiaciones ultravioletas, cada vez se depende más de los suplementos de vitamina D para alcanzar los requerimientos. Existen en la naturaleza distintos tipos de vitamina D con la misma estructura de anillo secoesteroide pero con diferentes cadenas laterales. La vitamina D₂ y la D₃ son los dos tipos principales. Cuando la piel de los seres humanos se expone a irradiación ultravioleta, el 7-deshidrocolesterol almacenado en las capas basal y suprabasal de la piel es fotolizado para formar previtamina D₃. Este compuesto se termoisomeriza a vitamina D₃. Tanto la vitamina D₃ endógena como la D₂ y la D₃ ingeridas con los alimentos ingresan a la sangre y se unen a la proteína fijadora de vitamina D (DBP, D binding protein). Una vez en el hígado la vitamina D se hidroxila en el carbono 25 mediante el CYP2R1 para formar 25-hidroxivitamina D (25[OH]D). Los valores séricos de 25(OH)D son un índice del estado de la vitamina D en los seres humanos. Entre todos los compuestos relacionados con la vitamina D, la 25(OH)D es la que tiene la mayor afinidad por la DBP. En el riñón, la 25(OH)D se hidroxila en el carbono 1 mediante el CYP27B1 para formar 1-alfa,25 dihidroxivitamina D (1,25[OH]₂D), la forma activa de la vitamina D. Tanto la 25(OH)D como la 1,25(OH)₂D se pueden hidroxilar en el carbono 24 por medio de la CYP24A1 en el riñón para formar sus correspondientes metabolitos 24 hidroxilados. La hidroxilación en el carbono 24 de la 1,25(OH)₂D es el primer paso del proceso catabólico de la hormona activa y es la responsable de la finalización de sus acciones celulares. Además, ante el exceso de 25(OH)D, la CYP24A1 renal puede convertirla en 24,25(OH)₂D para evitar la sobreproducción de 1,25(OH)₂D. Se demostró que tanto el CYP27B1 como el CYP24A1 se expresan en muchos otros tejidos además de los riñones. Esto sugiere, claramente, que la producción y la degradación de 1,25 (OH)₂D se pueden llevar a cabo de una forma autocrina/paracrina. Se considera que la 1,25(OH)₂D₃ producida en los tejidos extrarrenales actúa y es degradada localmente con escasa liberación a la circulación. Receptor de vitamina D
En los seres humanos, el receptor de vitamina D presenta 427 aminoácidos con un peso molecular de 52 kDa. Esta molécula tiene cuatro dominios funcionales principales. Entre estos se incluyen el dominio amino terminal A/B, el dominio C que contiene zinc fingers con sitios de unión al ADN, el dominio bisagra (D) y el dominio E con el sitio de unión al ligando. El dominio A/B está involucrado en la transactivación del receptor de vitamina D. Todas las acciones genómicas de la 1,25(OH)₂D se llevan a cabo mediante su unión con el receptor de vitamina D. El receptor de vitamina D funciona obligadamente como un heterodímero con el receptor de retinoides X. Reconoce secuencias específicas del ADN conocidas como elementos de respuesta a la vitamina D para ejercer sus acciones genómicas. La expresión de los genes vinculados con el receptor de vitamina D se encuentra modulada por múltiples coactivadores y correpresores. Luego de que la 1,25(OH)₂D se fija a su receptor, tiene lugar la fosforilación en dos residuos de serina localizados en el sitio de unión al ADN y en la región bisagra. Como resultado se produce un cambio en la conformación del receptor de la vitamina D. A su vez, esto resulta en la liberación de correpresores y el reclutamiento de coactivadores para remodelar la cromatina e iniciar el proceso de trascripción génica en una forma dependiente del ligando. Se tiene conocimiento de que el receptor de vitamina D regula al menos 229 genes mediante su fijación a alrededor de 2 776 sitios de unión al ADN. Estos genes incluyen los involucrados en la antiproliferación, la prodiferenciación, la antiinflamación, la proapoptosis, la regulación inmunitaria y muchas otras funciones en una forma que depende del tejido y del tipo celular. Acciones antineoplásicas dependientes del receptor de vitamina D
Se demostró que se requiere del receptor de vitamina D para lograr los efectos antiproliferativos de la 1,25(OH)₂D en las células cancerígenas. Un estudio informó que el grado de acción antiproliferativa inducida por la 1,25(OH)₂D y el aumento de la CYP24A1 fueron proporcionales a la concentración de receptor de vitamina D. Al estudiar las células cancerígenas derivadas de ratones knock out para el receptor de vitamina D, se describió que éstas fueron completamente resistentes a la detención del crecimiento y la apoptosis mediadas por la 1,25(OH)₂D. Una parte fundamental de los efectos antiproliferativos de la vitamina D subyace en su capacidad de interrumpir la progresión del ciclo celular. El ciclo celular progresa a lo largo de cuatro fases (G1, S, G2 y M). Este proceso se encuentra regulado por múltiples vías moleculares y controles entre los que se incluye la expresión, en forma coordinada, de ciertas proteínas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK, cyclin-dependent kinases) y sus inhibidores. Las CDK son serina/treonina quinasas que consisten en una subunidad catalítica (la CDK propiamente dicha) y una subunidad reguladora (la ciclina). Existen cinco tipos de subunidades catalíticas y varios tipos de subunidades reguladoras, las cuales están involucradas en conducir a las células en fase G1 hacia la fase S del ciclo celular. Los principales substratos de las CDK son los miembros de la familia de proteínas del retinoblastoma. Estas proteínas funcionan como sitios de atraque para una serie de proteínas que se encuentran estrictamente reguladas a lo largo de la progresión del ciclo celular. La mayoría de las células de mamíferos permanecen quiescentes en la fase G0 y no expresan muchos de los genes del ciclo celular. Por lo tanto, el primer paso para reentrar al ciclo celular es activar la maquinaria transcripcional y transduccional, esencial para la expresión de genes específicos del ciclo celular luego de la señal mitógena. Esta maquinaria es activa durante las divisiones celulares tempranas en el embrión, con el objetivo de generar nuevas células. Sin embargo, los mecanismos de represión, representados fundamentalmente por la familia de proteínas del retinoblastoma, son cruciales para las células diferenciadas durante la organogénesis. Uno de los genes que se activan es el de las ciclina tipo D. Con frecuencia muchos de los genes implicados en la progresión del ciclo celular presentan mutaciones. Esto conduce a una actividad aberrante de las CDK y, por lo tanto, a la división celular descontrolada y al crecimiento tumoral. Se informó que el p21^wafl/cip1, un inhibidor de las CDK, es un gen blanco del receptor de vitamina D en células de leucemia promielocítica y las células de cáncer de mama. Se demostró que luego de dos horas de la administración de 1,25(OH)₂D se produjo la inducción del ARNm del p21 ^wafl/cip1 y de otros inhibidores de las CDK. La 1,25(OH)₂D inhibió la proliferación de las células cancerígenas pancreáticas, mediante la detención celular en la fase G0/G1. Sumado a los efectos directos de la 1,25(OH)₂D₃ sobre el p21 ^wafl/cip1 y otros genes relacionados con el ciclo celular, la hormona podría actuar indirectamente mediante mecanismos diversos. Por ejemplo, la 1,25(OH)₂D inhibe la vía de señalización hedgehog, aumenta la proteína fijadora 3 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP3) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta). También disminuye la cascada de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Se propuso que en las células de cáncer de próstata la 1,25(OH)₂D₃ ejercería su acción inhibidora sobre el crecimiento mediante la modulación de la concentración de prostaglandinas. En los seres humanos, el gen hedgehog es esencial para las vías de señalización que mantienen la polaridad de los tejidos y la población de células madre. La inactivación de esta vía o su hiperactivación pueden causar defectos del desarrollo como la holoprosencefalia y diferentes tipos de cáncer. El receptor de hedgehog es una proteína transmembrana que se denomina patched. En ausencia de hedgehog, su receptor se une a otra proteína de membrana denominada smoothened y funciona como un inhibidor de dicha proteína. La unión de hedgehog a su receptor (patched) libera a smoothened de la inhibición y permite la transducción de señales. Estas señales conducen a la activación del factor de transcripción asociado con el glioma y la expresión de distintos genes. Estos se encuentran involucrados en la regulación del desarrollo embrionario y posnatal y la transformación de células cancerígenas y metastásicas. Estudios recientes indicaron una interacción entre la vitamina D₃ y la señalización hedgehog mediante al menos dos mecanismos. En primer lugar, la proteína patched estimula la secreción de un compuesto relacionado con la vitamina D₃. Probablemente éste sea el responsable de la acción inhibitoria de la proteína patched sobre smoothened. En segundo lugar, la 1,25(OH)₂D₃ disminuye la expresión de algunos genes que pertenecen a la vía hedgehog como la proteína patched, smotothened y el factor de transcripción asociado con el glioma. Se demostró mediante varias investigaciones que el efecto de la 1,25(OH)₂D₃ sobre el crecimiento y la diferenciación celular mediante la vía hedgehog/factor de transcripción asociado con el glioma estaría mediado por una vía no genómica. Existen estudios que indicaron un papel de la IGFBP3 en los efectos inhibitorios sobre el crecimiento de la vitamina D y sus análogos. La presencia de un elemento de respuesta a la vitamina D en la región distal del promotor de la IGFBP3 apunta a que la inducción de la IGFBP3 por la 1,25(OH)₂D₃ podría estar mediada directamente por la acción genómica del receptor de la vitamina D. Se informó que la IGFBP3 puede aumentar la proteína p21^wafl/cip1 (un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina). Además, en células de cáncer de próstata la adición de un anticuerpo contra la IGFBP3 evitó completamente el aumento de esta proteína generado por la 1,25(OH)₂D₃. Sobre esta base, un estudio concluyó que la 1,25(OH)₂D₃ indujo la inhibición del crecimiento en esta línea celular mediante el aumento de IGFBP3 que, a su vez, aumenta la expresión de p21^wafl/cip1. En una investigación adicional se informó que en otra línea celular de cáncer de próstata el bloqueo de la vía del TGF-beta redujo substancialmente el crecimiento mediado por 1,25(OH)₂D₃. Esto se demostró sin afectar la expresión de IGFBP. Este hallazgo se reprodujo en otro estudio. La aparente discrepancia entre las líneas celulares y el efecto de la interacción entre la 1,25(OH)₂D₃ y la IGFBP3 sugiere una comunicación cruzada compleja entre estos reguladores del crecimiento celular. En resumen, la 1,25(OH)₂D₃ podría incrementar la expresión de IGFBP3 en ciertos tipos de células cancerígenas y esto tendría un papel importante al aumentar el p21^wafl/cip1 y, por consiguiente, inhibir la actividad de las quinasas dependientes de ciclinas.
De forma similar a la vitamina D, el TGF-beta regula diversos procesos biológicos mediante la modulación de la expresión de genes diana en una variedad de tipos celulares. Muchos estudios examinaron los mecanismos moleculares de la interrelación subyacente entre el TGF-beta y la vitamina D. Se sugirió que esta relación está principalmente mediada por la familia de proteínas Smad que se activan en la vía del TGF-beta. La activación de Smad3 estimula la transactivación inducida por el ligando del receptor de la vitamina D. Por el contrario, Smad7 inhibe la formación del complejo VDR-Smad3 y regula negativamente la función de transactivación del receptor de vitamina D. Se demostró que la 1,25(OH)₂D₃ aumenta la expresión del receptor de tipo II del TGF-beta en las células humanas de cáncer de mama. Otras interacciones potenciales entre el TGF-beta y la vía de la vitamina D podrían incluir el bloqueo mediado por dicha vitamina del aumento inducido por el TGF-beta de los marcadores de células mesenquimáticas y la expresión anormal de marcadores de células epiteliales. Mediante este mecanismo, la vitamina D inhibiría el fenotipo profibrótico de los fibroblastos en el pulmón y las células epiteliales. También se informó sobre las propiedades antifibróticas de la vitamina D en líneas celulares de leiomioma uterino de seres humanos. Apoptosis
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso regulado que es fundamental para el organismo. La activación de las vías de la apoptosis en las células tumorales es uno de los mecanismos principales por los cuales los agentes quimioterápicos o citotóxicos podrían eliminarlas. Por el contrario, la falta de apoptosis podría contribuir a la aparición y progresión de cáncer. La 1,25(OH)₂D₃ induce la apoptosis celular mediante diversos mecanismos en distintos tipos celulares. Las proteínas Bcl-2 son las principales reguladoras de la vía apoptótica intrínseca. Esta vía es crucial para la respuesta apoptótica al daño del ADN y otros desafíos carcinogénicos. La familia de proteínas Bcl-2 tiene dos subclases de compuestos que promueven la apoptosis (como Bcl-X_s, Bax) o la suprimen (como Bcl-2, Bcl-X_L, Mcl-1). Uno de los determinantes de la respuesta celular es la proporción de promotores de la apoptosis y sus supresores. Se informó un aumento de la expresión de Bcl-2 en muchos tipos de cáncer, incluidos el de próstata, mama y pulmón. Asimismo se describió su incremento en los cánceres en estadios avanzados. La 1,25(OH)₂D₃ induce la apoptosis en una variedad de células cancerígenas al reprimir la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-X_L o al inducir la expresión de proteínas proapotóticas como BAX, BAK y BAD. Además, la 1,25(OH)₂D₃ podría activar directamente las moléculas efectoras de caspasas para inducir la apoptosis. La activación de la cascada de las caspasas, particularmente las caspasa-3, 6, 7 y 9, se induce principalmente por la liberación del citocromo C desde la membrana de la mitocondria al citosol. La respuesta apoptótica inducida por la 1,25(OH)₂D₃ también podría estar mediada por una disminución de la actividad telomerasa de la transcriptasa inversa. Antiangiogénesis
La angiogénesis es un proceso regulado por un rango de factores endógenos angiogénicos e inhibitorios. Generalmente es focal y autolimitada en el tiempo. La angiogénesis patológica puede durar años y se requiere para el crecimiento de los tumores y las metástasis. También puede causar sangrado, pérdida vascular y destrucción tisular. Existen muchas hipótesis sobre el comienzo de la angiogénesis tumoral. La más importante es la angiogénesis inducida por la hipoxia. El aporte vascular ineficaz y la reducción resultante en la tensión de oxígeno tisular llevan a la neovascularización para satisfacer las necesidades del tejido que, a su vez, estimula la expresión de factores inducibles por la hipoxia (HIF, hypoxia-inducible factors). Los HIF pueden activar directamente la expresión de varios factores proangiogénicos entre los que se incluyen el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), los receptores para dicho factor, FLT-1 y FLK-1, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, las angiopoyetinas, el factor de crecimiento beta derivado de las plaquetas y las metaloproteinasas de la matriz 2 y 9. Existen datos de que el VEGF es el principal factor angiogénico de los tumores. Muchas líneas celulares tumorales secretan VEGF in vitro. Varios fármacos inhibidores del VEGF fueron aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer. Se demostró la expresión de receptores de vitamina D en las células endoteliales de venas y capilares de biopsias de piel humana. También se informó la conversión de 25(OH)D₃ en 1,25(OH)₂D₃ y el efecto inhibitorio del crecimiento de ambos compuestos sobre las células endoteliales de aortas bovinas. Esto sugiere la existencia de un mecanismo de retroalimentación autocrino de la vitamina D en el endotelio que podría tener un papel en el desarrollo o la función de los vasos sanguíneos, o bien en ambos. En conjunto, los efectos antiangiogénicos de la 1,25(OH)₂D₃ en las células cancerígenas se encuentran probablemente mediado por la vía HIF/VEGF. Esta vitamina también puede aumentar los niveles de ARNm de la trombospondina 1, un potente inhibidor de la angiogénesis, en las células tumorales del colon. Además, puede interrumpir la vía de señalización angiogénica de la interleuquina 8, lo cual produce la inhibición de la migración de las células endoteliales y la formación de vasos. Se propuso que el efecto inhibitorio de la 1,25(OH)₂D₃ sobre las metástasis observado en modelos murinos de cáncer de próstata y pulmón podría depender, parcialmente, de sus propiedades antiangiogénicas. En el músculo liso vascular se demostró que aumenta la expresión de VEGF. Prodiferenciación
La 1,25(OH)₂D₃ inhibe la proliferación y aumenta la expresión de una variedad de marcadores de diferenciación. Al mantener el orden de la proliferación celular y la diferenciación del epitelio, contribuye a la prevención del cáncer de piel. Recientemente, un estudio informó que la 1,25(OH)₂D₃ indujo la expresión de cadherinas E, en una línea celular de cáncer de mama. El agregado de 1,25(OH)₂D₃ a las células de cáncer de mama resultó en una aumento del tamaño del núcleo celular y la célula en su totalidad. También se notó un cambio en la forma del núcleo y la morfología de la célula. La vía de señalización Wnt/beta catenina tiene un papel importante en una diversidad de procesos biológicos. Entre estos se incluyen la organogénesis, la homeostasis tisular y, en algunos casos, la patogénesis de las enfermedades como el cáncer. Estudios previos indicaron que la 1,25(OH)₂D₃ y sus análogos son capaces de promover la diferenciación de las células del cáncer de colon al inhibir la vía de señalización Wnt/beta catenina. Esto sucede gracias a que los receptores de vitamina D compiten con el factor de transcripción TCF-4 por la unión a la beta catenina. Sumado a esto, la 1,25(OH)₂D₃ también regula a dos genes que codifican para la expresión de inhibidores extracelulares del Wnt, conocidos como DKK-1 y DKK-4. La 1,25(OH)₂D₃ aumenta la expresión de la proteína DKK-1 que actúa como supresora de tumores en las células humanas de cáncer de colon. Asimismo, dicha vitamina disminuye la expresión de DKK-4, que es una proteína oncogénica y un objetivo de la vía Wnt/beta catenina. Antiinflamación
Los estudios realizados en animales demostraron un nexo entre los efectos antineoplásicos de la 1,25(OH)₂D₃ con su habilidad para regular la inflamación. En las células de cáncer de colon interrumpió la comunicación cruzada mediada por Wnt entre las células epiteliales del tumor y los macrófagos en el microambiente tumoral al bloquear la producción de interleuquina 1 beta. Este compuesto es una citoquina inflamatoria producida por los macrófagos asociados con el tumor. De forma inversa, cualquier alteración de la vía de señalización de la 1,25(OH)₂D₃ con su receptor podría aumentar la inflamación de las células epiteliales y exacerbar la progresión del cáncer de colon. La 1,25(OH)₂D₃ regula una amplia variedad de genes, entre los que se incluyen los involucrados en la síntesis y el catabolismo de las prostaglandinas. Dado que estas últimas tienen un papel importante en la aparición y la progresión de muchos cánceres, la capacidad de la 1,25(OH)₂D₃ de disminuir la concentración de prostaglandinas sugiere que uno de los mecanismos de los efectos antineoplásicos de la vitamina D podría estar mediado por su acción antiinflamatoria. Reparación del ADN y capacidad de evitar la génesis y la progresión tumoral
Se demostró que la 1,25(OH)₂D₃ aumenta la expresión de genes implicados en la reparación del ADN como el RAD50 y la proteína mutada en la ataxia telangiectasia. También se informó que la 1,25(OH)₂D₃ protegió a las células del estrés genotóxico y de la inhibición del crecimiento al promover la reparación de la ruptura de la doble hélice del ADN. Se comprobó que la depleción del receptor de vitamina D redujo los efectos genoprotectores observados y causó una transformación maligna. Esto indica un papel esencial de este receptor en los efectos antineoplásicos de la 1,25(OH)₂D_3. Los autores de esa investigación propusieron que existiría un mecanismo de retroalimentación positiva entre la proteína mutada en la ataxia telangiectasia y el receptor de vitamina D para aumentar las proteínas de reparación del ADN. Esto tendría como fin evitar la génesis y la progresión tumoral que resultan de los daños del ADN. Acciones antineoplásicas no genómicas de la vitamina D
La 1,25(OH)₂D₃ y muchos de sus análogos son flexibles estructuralmente y tienen la capacidad de generar distintas formas. Se propuso que esta flexibilidad estructural sería la base de las respuestas biológicas rápidas y no genómicas de dicha vitamina y algunos de sus análogos. Este tipo de respuesta podría estar mediado por el receptor de vitamina D en algunos sistemas o podría ser independiente de este receptor en otros. Se informó que el receptor de vitamina D se encuentra presente en las membranas plasmáticas ricas en caveolas y se fija a la 1,25(OH)₂D₃ con gran afinidad tanto in vivo como in vitro. Además, se identificó un sitio alternativo de unión al ligando en el receptor de vitamina D. Se relacionó a la existencia de un receptor de membrana no clásico de vitamina D con sus acciones rápidas, entre las que se incluyen la activación de la proteína quinasa C y la proteína fosfatasa PPPIc. Se demostró que estas acciones resultan en la subsiguiente modulación de la actividad de canales iónicos. Se considera que la fotoprotección de la 1,25(OH)₂D₃ contra los daños oxidativos se encuentra mediada por mecanismos no genómicos, debido a que el luminosterol3 casi no tiene actividad transactivante, reduce el daño al ADN inducido por los rayos ultravioletas, la apoptosis y la inmunosupresión con una potencia similar a la de la 1,25(OH)₂D_3.
Como se mencionó antes, la 1,25(OH)₂D₃ inhibe la vía de señalización hedgehog en una forma independiente del receptor de vitamina D. Estos son datos que apoyan la noción de que la vitamina D mediante acciones rápidas y no genómicas ejerce una acción sobre el crecimiento y la diferenciación celular que no dependen del receptor de vitamina D.
Conclusiones
La vitamina D es una hormona pleiotrópica. Su metabolito más activo, la 1,25(OH)₂D₃, es un ligando natural del receptor de vitamina D. Además al unirse a este receptor, éste forma un heterodímero con el receptor de retinoides y se une a los elementos de respuesta a la vitamina D para inducir la expresión de distintos genes o su represión. El espectro de los genes regulados por la vitamina D es vasto e incluye, esencialmente, cada aspecto de la fisiología humana. Esta revisión indica que la 1,25(OH)₂D₃ es un agente antineoplásico potente. Dicha vitamina, mediante una variedad de mecanismos, afecta a las células cancerígenas en cultivos y la progresión tumoral en los modelos en animales. Entre las acciones se incluyen su efecto antiproliferativo, antiangiogénico, proapoptótico, de prodiferenciación y antiinflamatorio. Los mecanismos subyacentes para su acción antiproliferativa podrían incluir, entre otros, la detención del ciclo celular y las vías relacionadas con el hedgehog, la IGFBP3 y el TGF-beta. La información disponible indica que la 1,25(OH)₂D₃ podría tener acciones rápidas que involucran al receptor de vitamina D o no. Se debe continuar explorando las acciones mediadas por el receptor de vitamina D en nuevas áreas, como el sistema nervioso central, la biología de las células madre y las nuevas formas de diagnosticar las enfermedades, incluidos los distintos tipos de cáncer. A pesar del progreso de la investigación a nivel del laboratorio, aún falta la aplicabilidad clínica en el tratamiento del cáncer de los compuestos de la vitamina D. El obstáculo principal es la hipercalcemia inducida por la administración de dosis altas de dicha vitamina que se requieren para ejercer sus efectos antitumorales en los seres humanos. Existe la potencialidad de utilizar análogos de la vitamina D menos hipercalcemiantes con una potencia mayor que la de la 1,25(OH)₂D₃, en combinación con otros agentes antineoplásicos o fármacos inmunomoduladores. La asociación entre la disminución de la exposición solar/deficiencia de vitamina D y el riesgo de enfermedades crónicas, entre las que se incluyen muchos tipos de cáncer, indica que el mantenimiento nutricional adecuado de la vitamina D debe ser un objetivo primordial para los hombres y las mujeres de todas las edades.