LA METFORMINA MEJORA EL DIÁMETRO Y EL FLUJO SANGUÍNEO CAROTÍDEO EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2

San Pablo, Brasil: En pacientes diabéticos tipo 2 no controlados con dieta, tanto la glimepirida como la metformina se correlacionaron con mejora del control de la glucemia, el perfil lipídico y los marcadores de la fibrinólisis. Sólo la metformina se asoció con reducción de la resistencia a la insulina e incremento de los índices de flujo y del diámetro carotídeo.

Clinics 67(7):711-717

Autores:
Machado HA, Vieira M, da Silva ME

Institución/es participante/s en la investigación:
Universidade de São Paulo

Título original:
Metformin, but Not Glimepiride, Improves Carotid Artery Diameter and Blood Flow in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Título en castellano:
La Metformina, pero no la Glimepirida, Mejora el Diámetro de la Carótida y el Flujo Sanguíneo en Pacientes con Diabetes Tipo 2

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.05 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Atención Primaria  Bioquímica  Cardiología  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en los pacientes con diabetes tipo 2. El control adecuado de la glucemia permite retrasar las complicaciones vasculares de la diabetes, las cuales se correlacionan también con otros factores aterogénicos, como la dislipidemia, la hipertensión, el estrés oxidativo, la hiperinsulinemia y las alteraciones de la coagulación y la fibrinólisis.
Las biguanidas y las sulfonilureas se consideran las principales alternativas terapéuticas de administración por vía oral para el enfoque de los pacientes diabéticos tipo 2. La metformina es una biguanida utilizada como tratamiento de primera elección, en el contexto de su potencia, la ausencia de efectos deletéreos sobre el peso corporal, el bajo riesgo de hipoglucemia y su efecto antagonista sobre la resistencia a la insulina. Su actividad contra la aterosclerosis parece mediada por efectos independientes de su acción hipoglucemiante, en relación con la supresión de la glucosilación, el estrés oxidativo y la formación de moléculas de adhesividad en el endotelio. Se han informado además efectos antiinflamatorios y estimulantes de la fibrinólisis.
Como contrapartida, las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina a nivel de las células beta del páncreas, si bien se asocian con una mayor probabilidad de hipoglucemia, ganancia de peso, incremento de la apoptosis de las células beta y deterioro de la función endotelial. Por consiguiente, se postula que podrían aumentar el riesgo de complicaciones isquémicas. La glimepirida es una sulfonilurea de acción prolongada que presenta efectos de sensibilidad a la insulina en el tejido muscular y hepático, con bajo riesgo de hipoglucemia. No se ha informado un incremento del riesgo de cardiopatía coronaria o mortalidad en asociación con la terapia con glimepirida en los seres humanos. Por otra parte, en dos estudios clínicos se han evaluado los efectos vasculares crónicos de la glimepirida, con resultados comparables a los descritos para la glibenclamida y la metformina. No se dispone de información comparativa acerca de los efectos vasculares de la glimepirida y la metformina sobre el flujo carotídeo. En este ensayo, se presenta una evaluación de la actividad de estos fármacos en términos de la reactividad vascular, los factores hemostáticos y el metabolismo de los lípidos y los hidratos de carbono en individuos con diabetes tipo 2.
Pacientes y métodos
Se llevó a cabo un estudio prospectivo en el que participaron 16 sujetos con diabetes tipo 2 con inadecuado control metabólico. La cohorte fue integrada por 10 mujeres y 6 varones, con una media de edad de 51.8 ± 6.5 años. Se incluyeron aquellos individuos con glucemia en ayunas > 7.78 mmol/l, hemoglobina glucosilada (HbA_1c) por encima de los niveles normales, o ambos. Se excluyeron los sujetos con enfermedades valvulares, arritmias, cardiopatía isquémica, disfunción ventricular izquierda, nefropatía, arteriopatía periférica, dislipidemia acentuada, coagulopatía, retinopatía proliferativa y uso de hipolipemiantes o anticoagulantes.
Tres de los pacientes eran fumadores; por otra parte, seis participantes tenían antecedentes de hipertensión. Ninguno de los enfermos practicaba ejercicio en forma sistemática. En todos los pacientes se realizó un examen físico inicial, así como controles de laboratorio y electrocardiográficos. No se identificaron signos de neuropatía autonómica mediante pruebas clínicas.
Los participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir tratamiento ya sea con metformina o bien con glimepirida, con incremento progresivo de la dosis para una meta de glucemia en ayunas inferior a 7.0 mmol/l, determinada mediante automonitoreo. Después de 4 meses de tratamiento, se efectuó un entrecruzamiento de los grupos de tratamiento sin mediar una etapa de reposo farmacológico. El nuevo esquema terapéutico se mantuvo durante otros 4 meses.
Se realizaron controles ambulatorios en períodos predefinidos. Asimismo, al concluir cada una de las etapas de 4 meses, se llevaron a cabo evaluaciones del perfil metabólico (glucemia en ayunas, insulinemia, niveles de catecolaminas, perfil de lípidos y HbA_1c), determinaciones de factores hemostáticos (activador tisular del plasminógeno [tPA], inhibidor del activador del plasminógeno [PAI-1], agregación plaquetaria, niveles de fibrinógeno y plasminógeno) y ecografía de alta resolución de las carótidas y las arterias braquiales. Se cuantificaron el espesor miointimal (EMI), la distensibilidad de las carótidas y los índices de flujo sanguíneo sistólico, diastólico y global. Se definió la magnitud de la vasodilatación mediada por el flujo mediante técnicas convencionales, mientras que se definió el nivel de vasodilatación independiente de la acción del endotelio tras la administración de nitritos sublinguales.
Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas y se consideró como significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
La terapia con glimepirida o metformina no se vinculó con variaciones significativas del peso, el cociente cintura/cadera y la presión sistólica o diastólica. Asimismo, los valores de glucemia y de HbA_1c se redujeron de modo significativo y similar con ambos tratamientos. Los niveles de insulinemia eran significativamente mayores en los pacientes que recibieron glimepirida en comparación con aquellos que eran tratados con metformina.
Se demostró un descenso significativo y similar de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), triglicéridos y noradrenalina en ambas cohortes. Se observó un incremento de los niveles de plasminógeno después de la primera etapa de tratamiento en ambos grupos; este marcador se mantuvo elevado en la segunda fase de la terapia, sin alcanzar diferencias significativas. Tanto las restantes fracciones del colesterol como la concentración de noradrenalina no se modificaron por efecto de los tratamientos. Se destaca que ambos fármacos se asociaron con una disminución de la actividad del tPA, sin modificaciones en los restantes biomarcadores hemostáticos.
Por otra parte, en comparación con la terapia con glimepirida, la administración de metformina se vinculó con valores significativamente mayores del área bajo la curva en términos de la concentración de glucagón, así como con niveles significativamente menores de las áreas integradas para la insulina y la proinsulina. Los cocientes entre las concentraciones molares de proinsulina e insulina no difirieron entre ambos tratamientos.
Además, el índice de flujo global y sistólico de las carótidas se incrementó de forma significativa en el contexto de la terapia con metformina, en comparación con lo informado para la glimepirida y en relación con los valores iniciales. Del mismo modo, mientras que el diámetro sistólico de estos vasos aumentó durante la terapia con metformina, se verificó su reducción cuando se efectuó tratamiento con glimepirida. No se comprobaron variaciones en el EMI y la distensibilidad de las carótidas en asociación con ambas intervenciones. Para los dos fármacos, se definió un incremento similar de la vasodilatación mediada por el flujo en la arteria radial, tanto por procesos dependientes (hiperemia reactiva) como independientes del endotelio (administración de nitritos).
Discusión
En este análisis se comparó la acción de los hipoglucemiantes metformina y glimepirida en términos de su efecto sobre el metabolismo, los factores hemostáticos y la reactividad vascular. Se acota que ambos tratamientos se correlacionaron con niveles significativos y similares de reducción de la glucemia en ayunas y de los valores de HbA_1c. La metformina se asoció con una disminución más pronunciada de los niveles de insulina y proinsulina en ayunas y en un perfil metabólico de 12 h; estos resultados fueron congruentes con la información disponible, acerca de la reducción de los requerimientos de insulina en pacientes tratados con metformina, en el marco de sus efectos sobre la función de las células beta. Estas diferencias en la secreción de insulina no dependieron de cambios en el peso corporal, ya que este parámetro no se modificó durante el estudio. A pesar de estos hallazgos, el cociente de las áreas bajo la curva de la proinsulina y la insulina fueron similares para ambos tratamientos, por lo cual se postula que la glimepirida no se asoció con disfunción de las células beta, como ha sido informado para otras sulfonilureas.
El efecto global de estos tratamientos sobre los lípidos fue reducido, con una reducción similar de los niveles de triglicéridos y de VLDLc después de los primeros 4 meses de tratamiento. Se especula que los niveles iniciales relativamente reducidos de los lípidos plasmáticos pudieron asociarse con estos resultados.
Pese a la menor secreción de insulina y a la mayor liberación de glucagón que se asociaron con el uso de metformina, ambos tratamientos se relacionaron con efectos similares sobre los niveles de glucosa y lípidos plasmáticos. La acción hipoglucemiante de la metformina se atribuye en especial a la reducción de la resistencia a la insulina, con incremento de la disponibilidad periférica de glucosa, menor oxidación de ácidos grasos e incremento de la traslocación del transportador de glucosa tipo 4, con reducción de la gluconeogénesis hepática. Por consiguiente, los mayores niveles de glucagón no parecen interferir con la actividad del fármaco, ya que su efecto diabetógeno sólo parece tener lugar en el marco de la deficiencia insulínica.
Asimismo, se destaca que ambos fármacos se correlacionaron con un incremento de los niveles de plasminógeno y una reducción de la actividad del tPA. En modelos previos, se había informado un aumento de la acción del tPA en individuos tratados con metformina. Sin embargo, dado que la actividad de este marcador se reduce en función de las mayores concentraciones de PAI-1, se presume que la formación de complejos tPA-PAI-1 pudo contribuir a la menor actividad del tPA, con persistencia de las anomalías en la fibrinólisis. Esta información podría resultar relevante en términos de la elevada prevalencia de enfermedad cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2.
En relación con la reactividad vascular, sólo la metformina se asoció con un incremento del diámetro sistólico y del flujo sanguíneo carotídeo; en cambio, la glimepirida se vinculó con una reducción del diámetro de estas arterias. La exclusión de los sujetos hipertensos del modelo de análisis no se asoció con cambios en estos resultados. Los efectos de la metformina sobre el flujo carotídeo, en forma independiente de la reducción de la glucemia o de las variaciones de la presión arterial, podrían vincularse con una disminución del riesgo de complicaciones cerebrales de la diabetes. Aunque se señala que la metformina es el fármaco de primera elección para el abordaje de la enfermedad, los efectos adversos digestivos pueden limitar su uso clínico. Por lo tanto, las sulfonilureas constituyen una alternativa relevante. En este ensayo, la glimepirida se relacionó con una eficacia comparable a la de la metformina en términos del control del peso corporal y de los biomarcadores metabólicos y de la hemostasia. Asimismo, aunque la glimepirida se asoció con mayor secreción de insulina, no se demostró un deterioro de la función de las células beta en términos del cociente proinsulina/insulina. Se reconoce la necesidad de estudios a largo plazo para confirmar si la glimepirida puede reducir la apoptosis o el deterioro funcional de estas células.
Conclusiones
En pacientes diabéticos tipo 2 no controlados con dieta, tanto la glimepirida como la metformina se correlacionan con mejora del control de la glucemia, el perfil lipídico, los niveles de noradrenalina y de los marcadores de la fibrinólisis. No obstante, aunque ambos productos redujeron la actividad del tPA, no se describieron variaciones en el proceso de la coagulación. Sólo la metformina se asoció con reducción de la resistencia a la insulina e incremento de los índices de flujo y del diámetro carotídeo.