LA METFORMINA REDUCE EL RIESGO DE COLANGIOCARCINOMA INTRAHEPÁTICO EN PACIENTES DIABÉTICOS

Rochester, EE.UU.: La diabetes y el tabaquismo se asocian con un mayor riesgo de colangiocarcinoma intrahepático. La correlación inversa entre la terapia con metformina y la incidencia de esta neoplasia es un hallazgo relevante que requiere de mayor investigación.

Hepatology Epub

Autores:
Chaiteerakij R, Yang JD, Roberts LR

Institución/es participante/s en la investigación:
Mayo Clinic

Título original:
Risk Factors for Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Association Between Metformin Use and Reduced Cancer Risk

Título en castellano:
Factores de Riesgo para Colangiocarcinoma Intrahepático: Asociación entre el Uso de Metformina y la Reducción del Riesgo de Cáncer

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.66 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Epidemiología  Anatomía Patológica  Diabetología  Gastroenterología  Medicina Interna  Oncología  Salud Pública

Introducción
El colangiocarcinoma se clasifica en función de su localización intrahepática o extrahepática, dado que ambos casos se definen como afecciones diferentes en términos de las alteraciones genéticas y las características clínicas. La incidencia del colangiocarcinoma intrahepático (CCIH) ha aumentado en todo el mundo. Entre los factores de riesgo que parecen vincularse con esta neoplasia, se citan las enfermedades de la vía biliar (colangitis esclerosante primaria, quistes coledocianos, litiasis), las infestaciones parasitarias (Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini) y las hepatopatías crónicas, como las hepatitis virales o la cirrosis de otras etiologías. Aunque factores como la diabetes, el tabaquismo y la obesidad se han relacionado con diversas neoplasias, su asociación con el CCIH no ha sido definida. Sin embargo, se ha sugerido que el síndrome metabólico podría vincularse con un mayor riesgo de CCIH en individuos menores de 65 años. En este sentido, en estudios epidemiológicos se ha informado que la administración de metformina en pacientes con diabetes tipo 2 se correlaciona con menor riesgo de algunos cánceres, como el carcinoma hepatocelular. Asimismo, la terapia con estatinas parece vincularse con menor riesgo de este carcinoma en estudios de casos y controles. En el presente ensayo, se propuso una evaluación de la asociación entre algunos factores controvertidos de riesgo y el CCIH, así como los potenciales efectos de la metformina y las estatinas en el riesgo de esta neoplasia.
Pacientes y métodos
Se obtuvieron datos de los 612 pacientes con CCIH evaluados en una institución en un período de 10 años. El diagnóstico se había efectuado con confirmación histológica y la localización anatómica de la neoplasia se había definido por métodos de diagnóstico por imágenes. Se conformó un grupo de control con sujetos asistidos en la misma institución, pareados por grupo etario, distribución por sexos, grupo étnico y lugar de residencia. La información demográfica, clínica y bioquímica se obtuvo a partir de las historia clínicas. Se pesquisaron datos acerca del índice de masa corporal, los antecedentes de enfermedades hepáticas, la diabetes, la dislipidemia, el tabaquismo y los antecedentes familiares de neoplasias hepáticas. Se excluyó el consumo de alcohol del modelo de análisis como consecuencia de la omisión de esta información en más del 10% de los grupos de casos y controles. La utilización de metformina o estatinas se confirmó por medio de las historias clínicas y las órdenes de los médicos tratantes. Se efectuó una búsqueda de datos para un período de un año previo al diagnóstico del CCIH, con el fin de definir si el tratamiento con estos fármacos no había sido interrumpido como consecuencia del diagnóstico de la neoplasia. Asimismo, el 15% de los integrantes de ambos grupos se seleccionaron de modo aleatorio para cotejar la concordancia entre los datos subjetivos informados por los pacientes y la información correspondiente a la historia clínica, los parámetros de laboratorio y los estudios de diagnóstico por imágenes. Este subanálisis indicó un estadístico kappa de 0.91, correspondiente a una elevada congruencia entre ambos componentes. Se aplicaron modelos de regresión logística para estimar la asociación univariada de cada factor con el CCIH. Para corregir los desequilibrios relacionados con el incremento de la utilización de metformina o estatinas en años recientes, se optó por un ajuste estadístico de ponderación de la muestra. Aquellas variables asociadas en forma significativa con el CCIH en el modelo univariado se incorporaron al patrón de análisis multivariado, en conjunto con los potenciales factores de confusión (edad, sexo, grupo étnico).
Resultados
Las características demográficas iniciales fueron similares en el grupo de casos de CCIH (n = 612) y de control (n = 594). Se reconocieron 149 pacientes afectados entre 2000 y 2002 (subgrupo 1), 184 casos entre 2003 y 2005 (subgrupo 2), 186 sujetos con CCIH entre 2006 y 2008 (subgrupo 3) y 93 diagnósticos entre 2009 y 2010 (subgrupo 4). Se verificó la ausencia de variaciones en la prevalencia de las variables analizadas durante el período de seguimiento, con la excepción de la indicación de metformina en los pacientes diabéticos y de estatinas en los individuos con dislipidemia. La utilización de metformina se incrementó en forma significativa entre los 2 primeros períodos, sin diferencias de significación estadística en las etapas posteriores. La terapia con estatinas aumentó en forma continua y significativa en todos los períodos analizados. Se verificó un aumento significativo de la probabilidad de CCIH en los sujetos con antecedentes de afecciones de la vía biliar (odds ratio [OR]: 81.6; intervalo de confianza [IC] del 95%, 11.3 a 589.0; p < 0.001). En un modelo de análisis univariado, se verificó una asociación entre el CCIH y la cirrosis, la infección por el virus de la hepatitis C, la diabetes y el tabaquismo. Por el contrario, el OR de CCIH se reducía de modo significativo en individuos dislipidémicos. Entre los parámetros que no se relacionaron con el CCIH, se citan el antecedente familiar de neoplasias hepáticas, el síndrome metabólico, la obesidad y la infección por el virus de la hepatitis B.
En un modelo de análisis multivariado ajustado por las variables relacionadas con el CCIH en el protocolo univariado, se comprobó que tanto las enfermedades de la vía biliar (OR ajustado: 81.8; IC 95%, 11.2 a 598.8; p < 0.001) como la cirrosis (OR ajustado: 8.0; IC 95%, 1.8 a 36.5; p = 0.007) se correlacionaban en forma significativa con esta neoplasia. La exclusión de las afecciones de la vía biliar en un análisis de sensibilidad no motivó cambios en el resultado global.
Se informó que la diabetes se asoció con el CCIH (OR ajustado: 3.6; IC 95%, 2.3 a 5.5; p < 0.001). Del mismo modo, el tabaquismo se vinculó con un mayor riesgo de CCIH (OR ajustado: 1.6; IC 95%, 1.3 a 2.1; p < 0.001). En contrapartida, la presencia de dislipidemia se correlacionó con un menor riesgo de CCIH (OR ajustado: 0.4; IC 95%, 0.3 a 0.6; p < 0.001). Se postuló que esta asociación inversa podría resultar una consecuencia de un efecto protector de las estatinas; en comparación con los pacientes con dislipidemia que no recibían estos fármacos, el OR para CCIH en los individuos dislipidémicos se reducía de modo significativo a 0.6 (IC 95%, 0.4 a 0.9; p = 0.03). En un análisis de sensibilidad en el que se compararon los subgrupos de pacientes con CCIH, se advirtió que la asociación entre el uso de estatinas y la incidencia de CCIH en sujetos dislipidémicos parecía el resultado del cambio en la frecuencia de indicación de estos fármacos durante el seguimiento.
Asimismo, los pacientes diabéticos tratados con metformina se caracterizaron por un riesgo significativamente menor de CCIH, en comparación con los individuos con diabetes que no recibían ese tratamiento (OR: 0.2; IC 95%, 0.1 a 0.4; p < 0.001). Estos resultados no se modificaron en los análisis de sensibilidad restringidos a los subgrupos 3 y 4, entre otros.
Discusión
En este modelo, se confirmó que la diabetes y el tabaquismo constituyen factores de riesgo independientes para el CCIH. Los efectos carcinogénicos de la diabetes y el tabaco en los seres humanos han sido señalados con anterioridad. Por consiguiente, el enfoque de la diabetes y el abandono del hábito de fumar podrían reducir el riesgo de esta enfermedad, cuyo diagnóstico es en general tardío y se asocia con mal pronóstico. A diferencia de lo descrito en otros ensayos, no se demostró en este estudio de casos y controles una correlación entre el CCIH y la infección por el virus de la hepatitis C. No obstante, dado el elevado OR ajustado que relacionó al CCIH con las enfermedades de la vía biliar como la cirrosis, por un lado, y la asociación entre el virus C y la cirrosis, por el otro, se presume la existencia de interacciones de confusión entre las variables.
Se destaca que la terapia con metformina se correlacionó con una reducción significativa del riesgo de CCIH en pacientes diabéticos, en una magnitud comparable a la informada para otras neoplasias (carcinoma de pulmón, mama y colorrectal, entre otros). En modelos experimentales, se ha informado que los efectos antitumorales de este fármaco podrían deberse a la activación de proteinquinasas que suprimen la acción de la quinasa beta-1 de la proteína ribosomal S₆. Se advierte que la metformina es una terapia que se administra en las primeras etapas del diagnóstico de la diabetes y en sujetos con hiperglucemia moderada; por lo tanto, se especula que estos pacientes podrían presentar, en realidad, formas de diabetes de menor gravedad. Sin embargo, en esta cohorte, la mediana del tiempo de evolución de la diabetes fue similar entre los pacientes que recibieron metformina o bien que no fueron tratados con este fármaco.
Se señala que la dislipidemia se correlacionó con un menor riesgo de CCIH; esta asociación requiere de validación posterior en nuevos estudios, ya que no había sido identificada con anterioridad. Se presume la existencia de una relación causal entre ambos factores; en otra hipótesis, la ausencia de dislipidemia podría definirse como un equivalente de las repercusiones del CCIH (malabsorción de lípidos, menor ingesta de calorías, pérdida de peso, menor síntesis hepática). En esta cohorte, no se demostró una asociación entre la administración de estatinas y el CCIH en los individuos dislipidémicos.
Conclusiones
En coincidencia con informes previos, la diabetes y el tabaquismo se asociaron con un mayor riesgo de CCIH. La correlación inversa entre la terapia con metformina y la incidencia de esta neoplasia fue un hallazgo relevante que requiere de mayor investigación.